導(dǎo)讀：白血病又稱“血癌”，是造血系統(tǒng)的惡性增殖性疾病，該病居年輕人惡性疾病中的首位，是嚴(yán)重威脅兒童健康的疾病之一。白血病是全身性腫瘤，以化療為主，根據(jù)白血病細(xì)胞不成熟的程度和白血病的自然病程，分為急性和慢性兩大類。研究表明，高輻射環(huán)境下、接觸化學(xué)原料、濫用藥物等是引發(fā)白血病的因素。因此，遠(yuǎn)離誘因是防治的最佳手段。隨著分子生物學(xué)、生物遺傳學(xué)的進(jìn)展，新療法、新藥物以及中藥的使用，使白血病預(yù)后得到極大的改觀。

    慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）在西方國(guó)家的發(fā)病率較高，是成年人最常見的白血病類型，而在我國(guó)發(fā)病率較低，約占2%。其臨床過程和轉(zhuǎn)歸具有高度的異質(zhì)性，正確分層治療顯示出重要意義。近年來，對(duì)CLL的預(yù)后因素及治療有一些新的認(rèn)識(shí)，尤其是由于FISH技術(shù)的應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)了更多的細(xì)胞遺傳學(xué)異常與CLL的預(yù)后關(guān)系。本屆ASH會(huì)議又發(fā)表了兩項(xiàng)比較FCR與FC方案治療初治和復(fù)發(fā)CLL的Ⅲ期隨機(jī)臨床研究，取得了肯定結(jié)果。
預(yù)后因素
    約80%的CLL患者通過熒光原位雜交（FISH）技術(shù)可檢出染色體異常，例如del（13q14）、del（11q23）、+12、del（17p13）以及del（6q23）等（見表1）。其中del（13q14）最常見，最早報(bào)道的與腫瘤相關(guān)的microRNA（miR-15a、miR-16）就定位于13q14。其次為del（11q23），其預(yù)后較差可能與定位于11q23的ATM基因有關(guān)。檢出+12的CLL患者所涉及的致病基因尚不清楚。檢出del（17p13）的CLL患者往往疾病進(jìn)展迅速、治療反應(yīng)差、生存期短。抑癌基因p53定位于17p13，已知p53突變與疾病進(jìn)展有關(guān)。
    IgVH基因突變——重要的預(yù)后指標(biāo)，但尚難普及
    50%的CLL患者具有免疫球蛋白重鏈可變區(qū)（IgVH）基因的體細(xì)胞超突變，是CLL重要的獨(dú)立預(yù)后因素。IgVH基因突變的患者多表現(xiàn)為惰性病程，生存期較長(zhǎng)，預(yù)后較好。而IgVH基因未突變的患者需要治療的危險(xiǎn)性是IgVH基因突變者的三倍。例外的是，IGHV3-21發(fā)生突變的患者病情進(jìn)展卻相對(duì)較快。盡管IgVH基因突變是CLL的重要的預(yù)后指標(biāo)，但大多數(shù)臨床實(shí)驗(yàn)室目前尚不具備檢測(cè)技術(shù)。
    ZAP70——作為更有效的預(yù)后指標(biāo)仍待進(jìn)一步證實(shí)
    ZAP70是CLL重要的預(yù)后指標(biāo)之一。有研究發(fā)現(xiàn)，IgVH基因未突變的CLL患者ZAP70表達(dá)陽(yáng)性，而IgVH基因突變者ZAP70陰性，但二者并不具備絕對(duì)的相關(guān)性，8%～25%的病例存在差異，這些患者往往具有del（17p）、del（11q）以及IGHV3-21等預(yù)后不良因素。一些研究認(rèn)為，與IgVH基因突變相比，ZAP70能更為有效地預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展，但仍有爭(zhēng)議。ZAP70在T細(xì)胞和NK細(xì)胞上的表達(dá)水平高于CLL細(xì)胞，為確保正確檢測(cè)CLL細(xì)胞上的ZAP70表達(dá)水平，流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)時(shí)正確設(shè)門非常重要。
    CD38——作為預(yù)后指標(biāo)存在爭(zhēng)議
    CD38是與CLL相關(guān)的細(xì)胞表面標(biāo)志，可通過流式細(xì)胞儀較為便捷地檢測(cè)，與CLL預(yù)后的相關(guān)性存在爭(zhēng)議。以往認(rèn)為，CD38表達(dá)與IgVH基因突變狀態(tài)具有相關(guān)性，但這種關(guān)聯(lián)并不絕對(duì)，而且CD38表達(dá)隨病程的進(jìn)展會(huì)發(fā)生相應(yīng)變化。CD38的表達(dá)目前尚無(wú)統(tǒng)一的陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)（5%～30%）。
    其他預(yù)后因素有待探索
    血清游離輕鏈（sFLC）在漿細(xì)胞疾病中具有重要的預(yù)后價(jià)值。Pratt等分析了381例CLL患者的sFLC水平，發(fā)現(xiàn)sFLC與不良預(yù)后相關(guān)，并且sFLC水平較高的初診患者需要及早治療。Aiolos是一個(gè)在B淋巴細(xì)胞分化過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用的轉(zhuǎn)錄因子，Nückel等證實(shí)Aiolos可能作為一個(gè)腫瘤抑制因子，其表達(dá)水平與CLL預(yù)后相關(guān)。Rossi等對(duì)401例CLL患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，端粒長(zhǎng)度和CD79b可以作為獨(dú)立預(yù)后因素。
    另有研究發(fā)現(xiàn)，LPL、TNFRSF1B和CRY1基因與IgVH基因突變具有相關(guān)性，有可能作為IgVH基因突變的替代標(biāo)志。
治療藥物
    苯達(dá)莫司汀——適用于進(jìn)展期CLL一線治療
    苯達(dá)莫司汀（Bendamustine）是一種具有烷化劑和抗代謝雙重功能的抗腫瘤藥物，最近FDA已經(jīng)批準(zhǔn)其用于治療CLL。Knauf等報(bào)道的一項(xiàng)國(guó)際Ⅲ期臨床研究比較了苯達(dá)莫司汀和苯丁酸氮芥作為CLL一線治療的療效和安全性。共319例患者入組，分別接受苯達(dá)莫司汀(100 mg/m2，d1、2)和苯丁酸氮芥(0.8mg/kg，d1、15)共6個(gè)療程，平均隨訪時(shí)間29.2個(gè)月。苯達(dá)莫司汀組的總緩解率（ORR）明顯高于苯丁酸氮組（67% vs 30%，P<0.0001），而且無(wú)進(jìn)展生存期延長(zhǎng)（21.5個(gè)月vs 8.3個(gè)月，P<0.0001），但OS無(wú)差異。該研究表明，苯達(dá)莫司汀一線治療進(jìn)展期CLL具有良好的療效和安全性。
    對(duì)氟達(dá)拉濱為基礎(chǔ)的治療方案反應(yīng)較差的CLL患者也可以接受苯達(dá)莫司汀治療。GCLLSG研究組報(bào)道，苯達(dá)莫司汀聯(lián)合利妥昔單抗治療復(fù)發(fā)CLL患者具有良好療效。81例患者接受苯達(dá)莫司汀（70 mg/m2，d1、2）聯(lián)合利妥昔單抗（第一療程375 mg/m2，后續(xù)療程為500 mg/m2）治療，平均4.5個(gè)療程，總有效率77.4% ，其中14.5%達(dá)到CR，62.9%達(dá)到PR。
    利妥昔單抗——FCR方案對(duì)初治及復(fù)發(fā)、難治患者療效良好
    德國(guó)GCLLSG研究組啟動(dòng)一項(xiàng)多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)（CLL8），比較了氟達(dá)拉濱、環(huán)磷酰胺聯(lián)合利妥昔單抗（FCR）方案與氟達(dá)拉濱、聯(lián)合環(huán)磷酰胺（FC）方案一線治療初治進(jìn)展期CLL患者的有效性及安全性。共入組817例CLL患者，分別接受6個(gè)療程的FC方案（共409例，氟達(dá)拉濱 25 mg/m2 d1～3，環(huán)磷酰胺250 mg/m2 d1～3，每周期28天）或FCR方案（共408例，利妥昔單抗第1療程為375 mg/m2 d0，后續(xù)療程為500 mg/m2 d1，其余同F(xiàn)C方案）。
   
    經(jīng)過中位時(shí)間為25.5個(gè)月的隨訪，F(xiàn)CR組總有效率（ORR）、完全緩解（CR）率和2年無(wú)進(jìn)展生存率（PFS）均明顯高于FC組（見圖1）。研究結(jié)果表明，與FC方案相比，F(xiàn)CR方案能夠提高CLL患者的治療有效率和無(wú)病生存率。
    此外，另一項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)（REACH）比較了FCR方案與FC方案治療復(fù)發(fā)或難治的CLL患者（552例）的療效，經(jīng)過中位時(shí)間為25.5個(gè)月的隨訪，發(fā)現(xiàn)FCR組無(wú)進(jìn)展生存期較FC組延長(zhǎng)10個(gè)月，證實(shí)FCR方案對(duì)初治及復(fù)發(fā)或難治的CLL患者均有良好的療效。
    阿侖單抗——治療氟達(dá)拉濱耐藥CLL患者顯示一定療效
    GCLLSG-CLL2H臨床研究評(píng)價(jià)了阿侖單抗（Alemtuzumab，抗CD52單抗）治療氟達(dá)拉濱耐藥的CLL患者的療效。共入組103例患者，隨訪時(shí)間37.9個(gè)月，總有效率為 34% (CR 4%, PR 30%)，中位PFS為 7.7個(gè)月, 中位OS為19.1 個(gè)月。其中，74例患者接受了后續(xù)的補(bǔ)救治療或異基因造血干細(xì)胞移植，移植患者2年總生存率顯著高于接受其他治療的患者（86% vs 27%，P=0.009)。
    Frankfurt等報(bào)道了阿侖單抗聯(lián)合利妥昔單抗治療CLL的Ⅱ期臨床研究。阿侖單抗劑量逐漸增加（3mg?邛10mg?邛30mg，d1、3、5；后續(xù)為30 mg，周一、三、五， 共17周），從第三周開始每隔一周應(yīng)用利妥昔單抗375 mg/m2，共8周。21例患者入組，15例（75%）達(dá)CR，3例（15%）PR，2例（10%）病情穩(wěn)定，顯示了良好的療效和耐受性。
    其他藥物——療效尚待進(jìn)一步研究
    不同的研究者還對(duì)魯昔單抗（Lumiliximab）、Ofatumumab、來那度胺（Lenalidomide）及夫拉平度（Flavopiridol）等藥物（如表2）的臨床研究進(jìn)行了報(bào)道。
    一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)觀察了魯昔單抗聯(lián)合FCR方案治療復(fù)發(fā)/難治性CLL的療效，將以往的FCR方案研究作為歷史對(duì)照。31例患者入組，魯昔單抗第1療程為375 mg/m2，后續(xù)療程為500 mg/m2，總有效率低于FCR方案（65% vs 73%），但CR率明顯高于FCR方案（52% vs 25%）。目前一項(xiàng)FCR聯(lián)合或不聯(lián)合魯昔單抗的隨機(jī)對(duì)照研究正在進(jìn)行中。
    Costerborg等應(yīng)用Ofatumumab治療138例對(duì)氟達(dá)拉濱和阿侖單抗耐藥的CLL患者，ORR達(dá)51%，OS為14個(gè)月，在治療難治性CLL方面顯示了一定的應(yīng)用前景。
    Ramsay等發(fā)現(xiàn)來那度胺可以恢復(fù)CLL患者T細(xì)胞的快速遷移能力，增強(qiáng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫監(jiān)視。來那度胺最常見的副作用是骨髓抑制，II期臨床研究表明從2.5 mg/d起始劑量分步遞增給藥，治療初治CLL具有較好的安全性和臨床療效，70歲以上的老年患者仍然對(duì)其有良好的耐受性。
    Lin等報(bào)道夫拉平度用于治療107例具有高危細(xì)胞遺傳學(xué)特征的復(fù)發(fā)CLL患者可以取得較為持久的療效，目前一項(xiàng)II期臨床注冊(cè)研究正在進(jìn)行中。
    發(fā)現(xiàn)新治療靶點(diǎn)
    Hazan-Halevy等發(fā)現(xiàn)絲氨酸727殘基磷酸化可以激活STAT3信號(hào)途徑，促進(jìn)CLL細(xì)胞增殖并影響其凋亡，因此STAT3以及轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)可作為治療靶點(diǎn)。
    Raf-1蛋白激酶是酪氨酸激酶相關(guān)的信號(hào)傳導(dǎo)途徑中的重要信號(hào)分子之一, 活化后具有絲/蘇氨酸蛋白激酶活性。Wang等發(fā)現(xiàn)CLL細(xì)胞Raf-1顯著過表達(dá)，在抗凋亡及細(xì)胞周期調(diào)控中發(fā)揮重要作用。
    Jak研究發(fā)現(xiàn)CLL患者（尤其是進(jìn)展期患者）調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)量較高，可能與CD27-CD70相互作用有關(guān)。
    包括CLL在內(nèi)的多種腫瘤細(xì)胞表面CD200表達(dá)上調(diào)，阻斷CD200可以促進(jìn)T細(xì)胞擴(kuò)增，增強(qiáng)抗原特異性T細(xì)胞反應(yīng)，并抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，因此CD200單抗可能克服腫瘤免疫耐受，為CLL提供新的治療方法。

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