導(dǎo)讀：白血病又稱(chēng)“血癌”，是造血系統(tǒng)的惡性增殖性疾病，該病居年輕人惡性疾病中的首位，是嚴(yán)重威脅兒童健康的疾病之一。白血病是全身性腫瘤，以化療為主，根據(jù)白血病細(xì)胞不成熟的程度和白血病的自然病程，分為急性和慢性?xún)纱箢?lèi)。研究表明，高輻射環(huán)境下、接觸化學(xué)原料、濫用藥物等是引發(fā)白血病的因素。因此，遠(yuǎn)離誘因是防治的最佳手段。隨著分子生物學(xué)、生物遺傳學(xué)的進(jìn)展，新療法、新藥物以及中藥的使用，使白血病預(yù)后得到極大的改觀。

腫瘤生物免疫治療——研究進(jìn)展


慢性粒細(xì)胞白血病研究進(jìn)展----第48屆美國(guó)血液年會(huì)重點(diǎn)解讀
邱林　哈爾濱市血液病腫瘤研究所 2007-2-2
編者按:美國(guó)血液學(xué)會(huì)第48屆年會(huì)(ASH)于2006年12月8-12日在美國(guó)奧蘭多市世界會(huì)議中心召開(kāi)。來(lái)自世界各地的20 000多名血液學(xué)工作者參加了這一當(dāng)今國(guó)際上規(guī)模最大、涵蓋范圍最廣、學(xué)術(shù)水平最高的血液學(xué)會(huì)議。大會(huì)共收到3720余篇論文，其中口頭報(bào)告866篇，壁報(bào)交流2846篇。會(huì)議組織了220個(gè)專(zhuān)題會(huì)，34場(chǎng)衛(wèi)星會(huì)，內(nèi)容十分豐富。
本次大會(huì)給人印象最深的是臨床血液學(xué)與實(shí)驗(yàn)血液學(xué)的研究。繼上屆年會(huì)后, 在臨床治療、新藥開(kāi)發(fā)、診斷技術(shù)、發(fā)病機(jī)理等方面都有新亮點(diǎn)出現(xiàn)。但進(jìn)展最驚人的還是對(duì)慢性粒細(xì)胞白血病（CML）的研究及治療。本文僅對(duì)本次大會(huì)CML研究的最新進(jìn)展作一介紹。
CML診斷和預(yù)后評(píng)價(jià)
骨髓形態(tài)學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)和實(shí)時(shí)定量PCR(RQ-PCR)等方法已經(jīng)完全解決了CML的診斷問(wèn)題。目前最大的問(wèn)題是如何根據(jù)各種檢測(cè)手段有效評(píng)價(jià)CML治療的效果和預(yù)后。Sokal-Hasford 預(yù)后評(píng)價(jià)、IC50imatinib、組織陽(yáng)離子運(yùn)輸器-1(OCT-1)mRNA表達(dá)水平和BCR-ABL基因表達(dá)是評(píng)價(jià)患者治療前基本情況的常用手段。目前，細(xì)胞遺傳學(xué)手段主要用于檢測(cè)患者除BCR-ABL融合基因以外是否有其他染色體異常，這對(duì)于判斷患者預(yù)后意義重大。
伊馬替尼治療前后9號(hào)染色體缺失與預(yù)后的關(guān)系
本屆大會(huì)有多位學(xué)者探討了CML患者接受伊馬替尼（IM）治療前后9號(hào)染色體缺失與預(yù)后的關(guān)系。Castagnetti F等報(bào)告der(9q)缺失與否與IM治療患者血液學(xué)和細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)無(wú)關(guān)。Corm S等報(bào)道法國(guó)Fi-LMC組織的多中心回顧性分析結(jié)果表明，der(9q)缺失，輕微增加發(fā)生IM抵抗的幾率，但對(duì)患者的生存期無(wú)明顯影響。然而， Nacheva EP等報(bào)道，CML急變期(BC)與很多導(dǎo)致染色體不平衡的二次染色體改變有關(guān)，如增加的費(fèi)城染色體、8號(hào)、9色染色體和iso17q。在易位發(fā)生的同時(shí)出現(xiàn)其他細(xì)胞遺傳學(xué)異常，如der(9)t(9;22) 染色體ABL/BCR斷裂點(diǎn)側(cè)發(fā)生缺失的患者，其預(yù)后明顯不良。
評(píng)價(jià)CML治療療效和預(yù)后的指標(biāo)RQ-PCR結(jié)果
評(píng)價(jià)CML治療療效和預(yù)后的最好指標(biāo)是RQ-PCR結(jié)果。Ross DM等比較細(xì)胞遺傳學(xué)和RQ-PCR兩種方法時(shí)發(fā)現(xiàn)，BCL-ABL表達(dá)降低1~2個(gè)log值，98%的CML患者達(dá)到主要細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)（MCyR）; 而B(niǎo)CL-ABL表達(dá)降低2~3個(gè)log值，91%的CML患者達(dá)到完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)（CCyR）。因此，建立一個(gè)國(guó)際統(tǒng)一的RQ-PCR 檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于開(kāi)展國(guó)際間大規(guī)模臨床試驗(yàn)至關(guān)重要。本屆大會(huì)上美國(guó)、澳大利亞、意大利、德國(guó)、韓國(guó)和中國(guó)臺(tái)灣、中國(guó)香港等12家實(shí)驗(yàn)室首次報(bào)道了RQ-PCR 國(guó)際檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)(IS)。各家實(shí)驗(yàn)室以主要分子生物學(xué)反應(yīng)（MMR）為標(biāo)準(zhǔn)，建立了12個(gè)實(shí)驗(yàn)室的特殊轉(zhuǎn)換因子（CF）。經(jīng)過(guò)CF 修正后所有實(shí)驗(yàn)室都可建立標(biāo)準(zhǔn)化的分子生物學(xué)監(jiān)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)。此外，RQ-PCR檢測(cè)還可用于早期確認(rèn)IM耐藥性的產(chǎn)生和突變的篩選。
伊馬替尼對(duì)于CML慢性期患者治療的有效性
IM 對(duì)CML 慢性期（CP）患者療效已經(jīng)得到公認(rèn)。本屆大會(huì)IRIS研究組從不良反應(yīng)，一線(xiàn)用藥與二線(xiàn)用藥的比較，兒童用藥等幾個(gè)方面報(bào)道了IM 治療1106例新診斷為CML-CP患者5年的臨床觀察結(jié)果。 Kantarjian HM報(bào)道了不良反應(yīng)的結(jié)果：經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)劑量IM治療的409例新診斷為CML-CP的患者， 4年中出現(xiàn)血液系統(tǒng)的嚴(yán)重不良反應(yīng)(SAE)逐年減少(從14%減少到9%)，而與研究用藥有關(guān)的SAE只有6%，與IM有關(guān)的SAE只有1.5%。超過(guò)4年的長(zhǎng)期隨訪結(jié)果表明，IM治療CML-CP患者具有良好的安全性和耐受性。Guilhot F和Kaeda J報(bào)道了IM一線(xiàn)用藥與二線(xiàn)用藥的比較結(jié)果：553例一線(xiàn)用藥和359例二線(xiàn)用藥患者48個(gè)月的總生存率分別為90.4%和89.2%，CCyR (Ph+ 0%)分別為82%和80%，SAE的發(fā)生率相同。4年的隨訪結(jié)果表明：總的有效率還是一線(xiàn)用藥組高于二線(xiàn)用藥組。Champagne MA報(bào)道了IM 治療50例新診斷為CML-CP的兒童患者治療結(jié)果。66%的患者在中位時(shí)間為5.6個(gè)月時(shí)達(dá)到CCyR，一年生存率為98%。
第二代酪氨酸激酶抑制劑研究
上屆大會(huì)關(guān)于CML治療的最大亮點(diǎn)是第二代酪氨酸激酶抑制劑Dasatinib (SPRYCEL, BMS-354825) 和Nilotinib(SPRYCEL, AMN107) 治療急變期(BC)和加速期(AP)CML的Ⅱ期和Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果。迄今為止的臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，Dasatinib和Nilotinib對(duì)于IM耐藥（IM-r）和不耐受(IM-i)的各期CML患者均有良好的治療效果。因此，F(xiàn)DA已經(jīng)加速批準(zhǔn)Dasatinib的臨床應(yīng)用，對(duì)Nilotinib的批準(zhǔn)也正在審批中。本屆大會(huì)對(duì)這兩種抑制劑的研究報(bào)道更為深入。
START 試驗(yàn)研究組的Cortes J 等報(bào)道Dasatinib治療174例來(lái)自于2004年12月~2005年7月全球39個(gè)研究中心的AP-CML患者Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果(其中IM-r 患者 161例，IM-i 患者13 例)。Dasatinib的標(biāo)準(zhǔn)劑量為70 mg，每日2次，根據(jù)患者情況可增加到100 mg，每日2次或減低到40 mg，每日2次。隨訪時(shí)間為治療的第9個(gè)月時(shí)，85%的患者達(dá)到主要血液學(xué)反應(yīng)（MHR），37%的患者達(dá)到MCyR，28%的患者達(dá)到CCyR, 9%的患者達(dá)到PR。有突變的94例患者中MHR達(dá)到 69%。說(shuō)明Dasatinib對(duì)IM-r和IM-i的CML-AP患者都具有很好的療效。
START 試驗(yàn)研究組的Baccarani M 等報(bào)道了Dasatinib對(duì)IM-r和IM-i的CML-CP患者Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果。初步的研究結(jié)果顯示，在186名接受治療的患者中，完全血液學(xué)反應(yīng)（CHR）率達(dá)到90%，MCyR達(dá)到45%。其他的統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示：2005年2月至7月期間，在全球75個(gè)中心登記注冊(cè)并接受治療的387例患者中，有288例IM-r、99例IM-i。Dasatinib的劑量和用藥方法與AP組相同。中位隨訪時(shí)間為13個(gè)月（0.1~17個(gè)月）時(shí)，有351例患者（91%）達(dá)到CHR，225例（58%）達(dá)到MCyR：有63例患者（41%）用IM治療未達(dá)到CyR而經(jīng)Dasatinib治療后達(dá)到了MCyR。有趣的是，在隨后的隨訪階段反應(yīng)率持續(xù)改善，本次研究的225例達(dá)到MCyR的患者中有221例疾病未發(fā)生進(jìn)展或者死亡。所有患者中12個(gè)月的無(wú)病生存率達(dá)到了90%。
TCC 財(cái)團(tuán)和國(guó)際 BFM 研究組報(bào)道了Dasatinib治療15例兒童和青少年復(fù)發(fā)/難治性白血病的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示安全、有效。
Dasatinib在血液系統(tǒng)引起的不良反應(yīng)主要為中性粒細(xì)胞和血小板減少。非血液學(xué)毒性主要包括：腹瀉、頭痛、皮疹和胸腔積液。
Nilotinib作為一種有效、高選擇性的氨基嘧啶抑制劑，在體外的作用效果超過(guò)IM 30倍，并且有效對(duì)抗32/33種由于BCR-ABL突變引起的IM耐藥。Philipp LC報(bào)道了Nilotinib治療IM-r和IM-i的132例CML-CP患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究結(jié)果。Nilotinib的標(biāo)準(zhǔn)劑量為400mg，每日2次，對(duì)于反應(yīng)不明顯的患者可增大劑量至600mg，每日2次。經(jīng)過(guò)中位時(shí)間226天的（3~379天）治療， 87例未曾達(dá)到CHR的患者使用Nilotinib后有60例（69%）達(dá)到了CHR；55例（42%）達(dá)到了McyR：其中33例（25%）達(dá)到CCyR，22例（17%）達(dá)到PcyR；10例（8%）達(dá)到次要CyR；15例（11%）達(dá)到mCyR；21例（16%）未達(dá)到CyR；4例（3%）疾病處于進(jìn)展期。達(dá)到MCyR的中位時(shí)間為2.6個(gè)月（0.9~8.4個(gè)月）。最常發(fā)生的3或4級(jí)的不良反應(yīng)包括：34例（26%）血小板減少，24例（18%）中性粒細(xì)胞減少，10例（8%）血清脂肪酶升高，9例（7%）發(fā)生貧血。總之，Nilotinib對(duì)于IM-r和IM-i的CML-CP患者顯示出顯著的臨床療效，其安全性和耐受程度也是可以接受的。 
其他新藥的研究
由于第二代酪氨酸激酶抑制劑都對(duì)T315I突變型無(wú)效，開(kāi)發(fā)第三代可抑制T315I突變型的抑制劑是近幾年研究的重點(diǎn)。本屆大會(huì)的最大亮點(diǎn)就是幾種可有效抑制T315I突變型抑制劑的出現(xiàn)。其突出代表就是MK-0457。MK-0457 (VX-680) 是Aurora激酶(AK) A, B, C的小分子抑制劑。體外實(shí)驗(yàn)表明，MK-0457不但抑制AK，也可抑制BCR-ABL和Jak2等酪氨酸激酶的活性。MK-0457通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和阻斷細(xì)胞周期可抑制多種腫瘤細(xì)胞株的生長(zhǎng)，尤其是可明顯抑制白血病動(dòng)物模型中白血病細(xì)胞的生長(zhǎng)。更令人矚目的是MK-0457不但可以抑制野生型和突變型BCR-ABL，還可顯著抑制T315I BCR-ABL 突變細(xì)胞株。其IC50只有1nM。令人振奮的MK-0457 體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果促使人們加速其臨床試驗(yàn)研究。在本屆大會(huì)上，MD Anderson 癌中心的Giles 教授報(bào)告了MK-0457 治療難治性CML的Ⅰ 期臨床研究結(jié)果。結(jié)果表明，在15例CML患者中，MK-0457對(duì)所有T315I突變CML患者都有效。經(jīng)MK-0457 治療的CML患者中，達(dá)到MHR 1例, mHR 4例, CCyR 1例, PCyR 2例和mCyR 1例。臨床療效好的患者BCR-ABL融合基因表達(dá)明顯被抑制。部分患者出現(xiàn)與抑制AK機(jī)制有關(guān)的骨髓抑制，但所有患者均未見(jiàn)與藥物有關(guān)的非血液系統(tǒng)不良反應(yīng)。上述結(jié)果表明，MK-0457是第一個(gè)治療T315I突變等高度難治性和預(yù)后不良CML的有效抑制劑。人們期待著其Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)及與其它BCR-ABL抑制劑聯(lián)合應(yīng)用的試驗(yàn)結(jié)果。 
Bcr-Abl和SRC的抑制劑AP24534和 AP24163
除了MK-0457，還有其他一些新的激酶抑制劑正在開(kāi)發(fā)中。AP24534和 AP24163是Bcr-Abl和SRC的抑制劑，前者抑制野生型和T315I點(diǎn)突變的激酶活性的IC50分別為3 nM和31nM，抑制突變BaF3衍生細(xì)胞株的IC50分別為2 nM和14nM。細(xì)胞增殖的抑制直接與細(xì)胞Bcr-Abl磷酸化的降低相關(guān)。IPI-504是一種新型的口服速效Hsp90抑制劑。它可以延長(zhǎng)含有T315I突變的CML小鼠模型的生存期。彭聰?shù)扔肅ML骨髓移植（BMT）模型來(lái)研究IPI-504對(duì)白血病干細(xì)胞的作用。結(jié)果顯示，與IM相比，IPI-504無(wú)論在體外還是體內(nèi)，都明顯抑制T315I點(diǎn)突變白血病造血干細(xì)胞的生長(zhǎng)，但不抑制正常造血干細(xì)胞的生長(zhǎng)。此外，他們還發(fā)現(xiàn)，IPI-504還可明顯抑制T315I突變的B-ALL。因此，通過(guò)抑制Hsp90來(lái)清除突變的酪氨酸激酶成為一種新的治療戰(zhàn)略。IPI-504非常有希望成為治療IM耐藥患者干細(xì)胞和與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用的一線(xiàn)藥物。
口服的雙重Src/Abl激酶抑制劑SKI-606
 SKI-606也是一種口服的雙重Src/Abl激酶抑制劑。生物化學(xué)分析結(jié)果顯示，其抑制Bcr-Abl磷酸化能力強(qiáng)于IM 200倍。與IM和Dasatinib不同的是，SKI-606對(duì)c-kit和PDGFR沒(méi)有顯示出抑制作用，而這種選擇性的抑制可提高藥物的安全性。SKI-606治療18例復(fù)發(fā)或難治的CML-CP患者的I期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：患者經(jīng)過(guò)治療1個(gè)月，7例達(dá)到CHR,繼續(xù)治療12周，3例達(dá)到CCyR,1例達(dá)到mCyR。7例有突變的患者中，6例達(dá)到CHR。與SKI-606相關(guān)的（n=15， G1/2）不良反應(yīng)包括：腹瀉（87%）、惡心（33%）、嘔吐（20%）、腹痛（13%）、皮疹（13%）、虛弱（13%）、AST/ALT水平升高（7%）。
 
參考文獻(xiàn)（略）



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