資料與方法

試驗設計 本試驗為對照試驗，試驗組為LEF+MTX組，對照組為單用LEF組，試驗組和對照組按1:1隨機分入服用LEF+MTX組、LEF組，療程24wk。各組在治療前及服藥后2，4，8，12，16，20，24wk進行隨訪。

病人選擇 60例入選病人均符合1987年美國風濕病協會（ACR）診斷標準，確診為活動性類風濕關節炎的病人，年齡18～65a。有下列情況者不得入選：(1)患心臟、肝臟、腎臟、胃腸道疾病者，(2)妊娠期、哺乳期婦女及打算近期生育的病人，(3)對試驗藥物過敏或過敏體質的病人，(4)試驗前1mo內服用免疫抑制劑治療的病人。

一般情況 共60例病人進入試驗，試驗組和對照組各30例，2組病人進入試驗時的各項指標基本一致。

檢查項目及方法 試驗前、服藥后12，24wk進行肝、腎功能、血常規、尿常規、大便隱血、血沉（ESR）、C-反應蛋白（CRP）和類風濕因子（RF）檢測，療程前后進行胸片和心電圖檢查。同時對異常的實驗室指標與藥物的關系進行判斷。記錄休息痛、晨僵、關節腫脹數(SJC)，關節壓痛數(TJC)、握力、關節功能、日常生活能力、醫生評價、病人評價。日常生活能力有穿衣、站立、吃、喝、行走等24項指標評估。評分4級：0=無困難；1=有些困難；2=很困難；3=不能進行。休息痛、病人和醫生評價為目視模擬標尺法10分法計算。

用藥方法 試驗組口服LEF10mg,每日一次，MTX7.5mg，每周一次；對照組服用LEF20mg，每日一次。用藥前3d 2組LEF均給予負荷劑量50mg﹒d^-1。各組病人均可同時服用非甾體抗炎藥。

療效評價 治療前、治療后12，24wk對受試病人的下列指標進行評估：休息痛、晨僵、SJC， TJC，握力、關節功能、日常生活能力、醫生評價、病人評價、ESR， CRP和RF，并計算各指標的有效率[（治療前值-治療后值）/治療前值×100%]，上述指標的改善率的平均值為總體有效率。療效評價標準：無效——臨床癥狀、體征和實驗室檢查改善＜30%；改善——臨床癥狀、體征和實驗室檢查改善在30%～49%之間（含30%）；進步——臨床癥狀、體征和實驗室檢查改善在50%～75%之間（含75%）；明顯進步——臨床癥狀、體征和實驗室檢查改善＞75% 。總有效率=（改善+進步+明顯進步）病例數/總病例數×100% 。

不良反應 用藥后每次就診或隨訪時應觀察和記錄病人可能發生的不適表現，并按照輕、中、重和危及生命判斷其程度，分析不良反應與受試藥物的關系。出現不良反應后定期隨訪觀察不良反應的轉歸情況。

統計學處理 表示平均值±標準差。療效比較采用Ridit分析，不良反應發生率和計數資料比較用c²檢驗，計量資料比較用 t 檢驗。P＜0.05被認為有顯著差別。

結  果

2組臨床及實驗室指標治療前后的變化 2組治療12，24wk后，TJC，SJC，休息痛，日常生活能力，醫生評價，病人評價，ESR，CRP和RF等指標均有明顯改善，P＜0.01。試驗組略優于對照組，但無統計學意義，P＞0.05。

2組療效比較 治療后2wk，試驗組總有效率為89%（24/27），對照組為61%（17/28），2組比較差異有顯著意義，P＜0.05；治療后12wk和24wk，2組總有效率比較差異無顯著意義，P＞0.05。

不良反應 試驗組8例病人發生不良反應，發生率為27%，其中3例因惡心、白細胞減少、丙氨酸轉氨酶升高而停藥；對照組6例病人發生不良反應，發生率20%，其中2例因腹瀉、皮疹停藥。2組不良反應發生率經c²檢驗差異無顯著意義，P＞0.05。但試驗組胃腸道反應和ALT升高的比率略高于對照組。所有不良反應均在停藥或繼續治療過程中恢復。 

討　論

RA是在遺傳易感的基礎上外界因素促發的一類疾病，目前無根治的方法，是一種難治性疾病，LEF是針對RA的病程改善藥^[2]。LEF主要通過抑制二氫乳清酸脫氫酶(DHODH)的活性而阻斷嘧啶的合成，使增生活躍的細胞(如T淋巴細胞、B淋巴細胞等)受到抑制。MTX抑制嘌呤的合成而發揮免疫抑制作用。國外文獻報道，2藥從作用機制上有協同作用。

本研究發現，聯合用藥起效時間明顯比單用LEF快，12wk的療效與單獨用藥相近，但不良反應略高于單用LEF治療，尤其是胃腸道反應和肝臟酶升高。因此聯合用藥時要注意不良反應的觀察。因本研究時間較短，例數較少，尚需長時間大樣本試驗進一步觀察聯合用藥的療效和不良反應。另外，因為LEF在本院應用時間不長，未能觀察小劑量LEF聯合小劑量MTX治療RA的療效，也是本試驗的不足之處。這些都是我們下一步研究的方向。

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