百濟新特藥房提供艾帕洛利托沃瑞利單抗注射液(齊倍安)說明書，讓您了解艾帕洛利托沃瑞利單抗注射液(齊倍安)副作用、艾帕洛利托沃瑞利單抗注射液(齊倍安)效果、不良反應等信息。百濟新特藥房—全國連鎖專科藥房,醫保定點藥房,消費者信得過商店,專家指導用藥，艾帕洛利托沃瑞利單抗注射液(齊倍安)說明書如下:

【齊倍安藥品名稱】
通用名稱，艾帕洛利托沃瑞利單抗注射液
商品名稱:齊倍安
英文名稱:IparomlimabandTuvonralimabInjection
漢語拼音:AipaluoliTuoworuiliDankangZhusheye
【齊倍安成份】
活性成份:艾帕洛利托沃瑞利單抗(由艾帕洛利單抗和托沃瑞利單抗組成的雙功能組合抗體。艾帕洛利單抗，針對程序性死亡受體-I的重組人源化單克隆抗體:托沃瑞利單抗，針對細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白-4的重組人源化單克隆抗體)。
輔料:蔗糖、聚山梨酯20、冰醋酸、氫氧化鈉和注射用水。
【齊倍安性狀】
齊倍安為無色至淡黃色、澄清至微帶乳光液體。
【齊倍安適應癥】
齊倍安適用于既往接受含鉑化療治療失敗的復發或轉移性宮頸癌患者的治療。
齊倍安為基于替代終點獲得附條件批準上市，暫未獲得臨床終點效據，有效性和安全性尚待上市后進一步確證。本適應癥的完全批準將取決于正在開展的確證性臨床試驗能否證實艾帕洛利托沃瑞利單抗注射液治療臨床獲益。
【齊倍安規格】
50mg(2ml)/瓶
【齊倍安用法用量】
齊倍安須在有腫瘤治療經驗的醫生指導下使用
推薦劑量
齊倍安采用靜脈輸注的方式給藥，推薦劑量為5mg/kg,，每3周給藥一次，直至疾病進展或出現不可耐受的毒性。已觀察到接受齊倍安治療腫瘤的非典型療效反應(例如，治療最初幾個月內腫瘤暫時增大或者出現新的病灶，隨后腫瘤縮小):如果患者臨床癥狀穩定或持續減輕，即使影像學有疾病進展的初步證據，基于總體臨床獲益的判斷，可考慮繼續應用齊倍安治療，直至證實疾病進展。
根據個體患者的安全性和耐受性，可能需要暫停給藥或永久停藥。不建議增加或減少劑量。暫停給藥和永久停藥的具體調整方案請見表1。有關免疫相關性不良反應管理的詳細指南，請參見(注意事項)。
表1齊倍安推薦的治療調整方案
特殊人群
肝功能不全
目前齊倍安尚無針對中度或重度肝功能不全患者的研究數據,中度或重度肝功能不全患者不推薦使用。輕度肝功能不全患者應在醫生指導下使用齊倍安，無需調整劑量。
腎功能不全
目前齊倍安在重度腎功能不全患者中的研究數據較少，重度腎功能不全患者不推薦使用。輕度或中度腎功能不全患者應在醫生指導下使用齊倍安，無需調整劑量。
兒童人群
尚無齊倍安在18歲以下兒童和青少年患者中的臨床試驗資料。
老年人群
老年人(≥65歲)患者建議在醫生的指導下使用，無需調整劑量。
給藥方法
齊倍安應由專業衛生人員進行給藥操作，采用無菌技術進行稀釋。靜脈滴注宜在約30-60分鐘內完成。齊倍安不得采用靜脈內推注或快速靜脈注射給藥。
使用、處理與處置的特別說明:
請勿搖晃藥瓶。
抽取所需要體積的艾帕洛利托沃瑞利單抗注射液(5mg/kg)，緩慢注入到0.9％氯化鈉的輸注液
中，配制成濃度為1~10mg/ml的稀釋液，輕輕翻轉混勻后靜脈滴注。
艾帕洛利托沃瑞利單抗注射液應在稀釋/混合后立即使用。如果齊倍安稀釋液不能立即使用，
配制完的稀釋液到完成輸注的總存儲時間室溫(30℃以下)不應超過8小時或2~8℃不應超過
24小時。給藥前應目測注射用藥是否存在懸浮顆粒或變色的情況。齊倍安是一種無色至淡黃色，澄清至微帶乳光的液體。如觀察到可見顆粒或沉淀，應丟棄藥瓶。
輸注時所采用的精密輸液管必須配有一個無菌、無熱原、低蛋白結合的輸液管過濾器(孔徑
0.2μm)。如稀釋后藥液在冷藏條件下貯存，使用前應恢復至室溫。
齊倍安不得由同一輸液器與其他藥物同時給藥。
齊倍安僅供一次性使用，單次使用后剩余的藥物必須丟棄。
【齊倍安不良反應】
臨床試驗經驗
本說明書不良反應描述了在臨床研究中觀察到的判斷為可能與艾帕洛利托沃瑞利單抗相關的不良反應的近似發生率，由于臨床研究是在不同條件下進行的，不同臨床研究中觀察到的不良反應的發生率不能直接比較，也可能不能反映臨床實踐中的實際發生率。
安全性特征總結
齊倍安的安全性數據來自三項單藥臨床研究(QL1706-101[N=99]、QL1706-102[N=419]和QL1706-206[N=148])，共計666例患者。腫瘤類型包括宮頸癌(N-203)、非小細胞肺癌(N=146)、鼻咽癌(N=134)、結直腸癌(N=27)、小細胞肺癌(N=26)、肝細胞癌(N=25)、膽道惡性腫瘤(N-21)、乳腺癌(N-19)、腎癌(N=18)、卵巢癌(N=8)、黑色素瘤(N6)、神經內分泌癌(N=6)、食管癌(N=5)、胃癌(N-3)、甲狀腺癌(N=3)、其他類型腫瘤(N=16)。上述研究中616例患者接受5mg/kg每3周1次齊倍安治療，50例患者接受其他劑量齊倍安治療。齊倍安單藥治療的666例患者中位給藥時間為2.99個月(范圍:0.3~27.3個月)，中位給藥次數為4次(范圍1-38次)，34.8％的患者接受齊倍安治療≥6個月，19.1％的患者接受齊倍安治療≥12個月。
接受齊倍安單藥治療的666例患者中，所有級別的不良反應發生率為77.5％。發生率≥10％的不良反應包括:皮疹(19.8％)、甲狀腺功能減退癥(16.1％)、甲狀腺功能亢進癥(13.2％)、瘙癢(12.6％)乏力(12.5％)、貧血(12.5％)、天門冬氨酸氨基轉移酶升高(12.2％)和丙氨酸氨基轉移酶升高(11.3％)。
3級及以上不良反應發生率為25.4％，其中發生率≥1％的包括貧血(4.4％)、淋巴細胞計數降低(2.7％)、肺部炎癥(1.8％)、脂肪酶升高(1.5％)、血小板計數降低(1.5％)、天門冬氨酸氨基轉移酶升高(1.4％)、感染性肺炎(1.4％)、皮疹(1.2％)、￥谷氨酰轉移酶升高(1.2％)、中性粒細胞計數降低(1.2％)、乏力(1.1％)和丙氨酸氨基轉移酶升高(1.1％)
宮頸癌
QL1706-206研究是一項評估艾帕洛利托沃瑞利單抗在既往接受過含鉑化療治療失敗的復發性或轉移性宮頸癌患者的有效性與安全性的單臂、開放、多中心Ⅱ期臨床研究。148例患者入組并接受齊倍安5mg/kg，每3周給藥1次。本研究148例患者中位給藥時間是5.34個月(范圍:0.7-21.5月)，中位給藥次數為6次(范圍1-31次)，66.9％的患者接受齊倍安治療時間≥3個月，45.9％的患者接受齊倍安治療時間≥6個月，26.4％的患者接受齊倍安治療時間>12個月。
本研究中，148例宮頸癌患者中所有級別的不良反應發生率為73.6％，發生率≥10％的不良反應為:
甲狀腺功能減退癥(23.0％)、甲狀腺功能亢進癥(21.6％)、貧血(19.6％)、白細胞計數降低(16.9％)、
皮疹(16.9％)、丙氨酸氨基轉移酶升高(15.5％)、天門冬氨酸氨基轉移酶升高(14.2％)、中性粒細胞計數降低(12.2％)、乏力(10.8％)、淋巴細胞計數降低(10.1％)和蛋白尿(10.1％);3級及以上
不良反應發生率為33.1％，其中發生率≥1％的包括貧血(8.8％)、中性粒細胞計數降低(4.1％)、淋巴細胞計數降低(4.1％)、Y-谷氨酰轉移酶升高(3.4％)、脂肪酶升高(2.7％)、肺部炎癥(2.7％)、乏力(2.0％)、白細胞計數降低(1.4％)、皮疹(1.4％)、天門冬氨酸氨基轉移酶升高(1.4％)、低鉀血癥(1.4％)、尿路感染(1.4％)、血小板計數降低(1.4％)、血壓升高(1.4％)和胃炎(1.4％)
該研究中，接受齊倍安單藥治療的患者中不良反應(發生率≥5％)匯總見表2，實驗室檢查異常(發生率≥5％)見表3。
表2QL1706-206研究中發生率≥5％的不良反應
本說明書中的不良反應定義為:對于1級和2級的不良事件，研究者判斷為與研究藥物肯定有關、可能有關或無法判定的不良事件，除外研究者判斷為肯定無關和可能無關的不良事件;對于3級及以上不良事件，研究者判斷為與研究藥物肯定有關、可能有關、可能無關或無法判斷的不良事件，僅除外研究者判斷為肯定無關的不良事件，對于申辦方提供不良事件判定結果的記錄，則采用申辦方對不良事件的判斷結果。
QL1706-206研究數據截止日期為2023年10月28日
首選術語依據ICH國際醫學用語詞典MedDRA25.1中文版。
不良反應嚴重程度依據NCI-CTCAEv5.0。
以下術語代表描述某種病癥的一組相關事件，而不是單一事件。
1甲狀腺功能減退癥:包括甲狀腺功能減退癥、免疫介導性甲狀腺功能減退;
2甲狀腺功能亢進癥:包括甲狀腺功能亢進癥、免疫介導性甲狀腺功能亢進癥;
3皮疹:包括斑丘疹、皮疹、丘疹、濕疹、蕁麻疹;
4“乏力:包括乏力、疲乏;
5’發熱:包括發熱、寒戰、體溫升高;
6“蛋白尿:包括蛋白尿、尿蛋白檢出:
7’肺部炎癥:包括肺部炎癥、免疫介導性肺炎、間質性肺疾病;
8“食欲減退:包括食欲減退、攝食量減少:
9輸液相關反應:包括輸液相關反應、超敏反應
表3QL1706-206研究中宮頸癌患者發生率≥5％的實驗室檢查異常
斷為肯定無關和可能無關的不良事件;對于3級及以上不良事件，研究者判斷為與研究藥物肯定有關、可能有關、可能關或無法判斷的不良事件，僅除外研究者判斷為肯定無關的不良事件，對于申辦方提供不良事件判定結果的記錄，則采申辦方對不良事件的判斷結果。QL1706-206研究數據截止日期為2023年10月28日
#不良反應嚴重程度依據NCI-CTCAEv5.0。
以下術語代表描述某種病癥的一組相關事件，而不是單一事件。
血催乳素升高;包括高催乳素血癥、血催乳素升高。
特定不良反應描述
齊倍安的特定不良反應來自于上述三項臨床試驗共666例患者的安全性信息。以下信息匯總了齊倍安的免疫相關性不良反應數據。免疫相關性不良反應的詳細管理指南詳見(注意事項)
免疫相關性肺炎
在接受齊倍安單藥治療的666例患者中，共24例(3.6％)患者發生免疫相關性肺炎，其中CTCAE
級為3例(0.5％),CTCAE2級為8例(1.2％)，CTCAE3級為11例(1.7％),CTCAE5級為2例(0.3％)。
至免疫相關性肺炎發生的中位時間為2.00個月(范圍:0.43-10.97個月)，持續的中位時間是5.95個月(范圍:0.03-14.62個月)。7例(1.1％)患者永久停用齊倍安，12例(1.8％)患者暫停齊倍安治療。17例患者接受高劑量皮質類固醇(≥40mg/日強的松等效劑量)，中位起始劑量為100.0mg/日(范圍:40.0-500.0mg/日)，中位給藥持續時間為0.46個月(范圍:0.03-10.84個月)。41.7％(10/24)的患者病情緩解，至緩解的中位時間為0.74個月(范圍:0.23-1.68個月)。
免疫相關性胃腸道毒性
免疫相關性腹瀉及結腸炎
在接受齊倍安治療的患者中，2例(0.3％)發生免疫相關性結腸炎，2例為CTCAE2級，至發生的時間分別為0.36個月和1.48個月，持續的時間分別為0.99個月和7.79個月。1例(0.2％)患者永久停止齊倍安治療。1例患者接受高劑量皮質類固醇(≥40mg/日強的松等效劑量)，起始劑量為75.0mg/日，給藥持續時間為0.20個月。2例均病情緩解，至緩解的時間分別為0.99個月和7.79個月。
在接受齊倍安治療的患者中，2例(0.3％)發生免疫相關性腹瀉，1例為CTCAE2級，CTCAE3級為1例。至發生的時間分別為1.51個月和9.13個月，持續的中位時間為0.13個月(范圍:0.03-0.39個月)。患者未使用皮質類固醇治療，已緩解。
免疫相關性胃炎
在接受齊倍安單藥治療的患者中，2例(0.3％)發生免疫相關性胃炎，2例為CTCAE3級，至發生的時間分別為4.17個月和16.07個月，持續的時間分別為13.90個月和1.97個月。2例患者暫停齊倍安治療。
1例患者接受高劑量皮質類固醇治療(≥40mg/日強的松等效劑量)，起始劑量100.0mg/日，給藥持續時間為0.43個月，已緩解，至緩解的時間為1.35個月。
免疫相關性肝炎
在接受齊倍安治療的患者中，共3例(0.5％)發生免疫相關性肝炎，其中CTCAE3級為2例(0.3％),
CTCAE5級為1例(0.2％).
至免疫相關性肝炎發生的中位時間為0.76個月(范圍:0.69-2.99個月)，持續的中位時間是1.91個月(范圍:0.72-3.06個月)。2例(0.3％)患者永久停止齊倍安治療，1例(0.2％)患者暫停齊倍安治療。
3例患者接受了高劑量皮質類固醇(≥40mg/日強的松等效劑量)，中位起始劑量為50.0mg/日(范圍:48.0-200.0mg/日)，中位給藥持續時間為0.23個月(范圍:0.03-3.06個月)。3例患者中1例患者病情緩解(33.3％)，至緩解的時間是0.36個月
免疫相關性內分泌毒性
甲狀腺功能減退
至甲狀腺功能減退發生的中位時間是2.07個月(范圍:0.66-13.57個月)，持續的中位時間是5.14個月(范圍:0.36-23.69個月)。7例(1.1％)患者暫停齊倍安治療，無患者永久停用齊倍安。105例中84例(80.0％)接受甲狀腺激素替代治療。47.6％(50/105)的患者病情緩解，至緩解的中位時間為2.65個月(范圍:0.46-15.05個月)
甲狀腺功能亢進
在接受齊倍安治療的患者中,共105例(15.8％)發生甲狀腺功能減退，其中CTCAE1級為31例(4.7％)，CTCAE2級為73例(11.0％)，CTCAE3級為1例(0.2％)。
在接受齊倍安治療的患者中,共88例(13.2％)發生甲狀腺功能亢進，其中CTCAE1級為65例(9.8％),CTCAE2級為23例(3.5％)。
至甲狀腺功能亢進發生的中位時間是0.72個月(范圍:0.56-10.48個月)，持續的中位時間是1.41個月(范圍:0.26-16.23個月)。8例(1.2％)患者暫停齊倍安治療，無患者永久停用齊倍安。88例中16例(18.2％)患者接受抗甲狀腺藥物治療。88.6％(78/88)的患者病情緩解，至緩解的中位時間為1.36個月(范圍:0.26-4.17個月)。
甲狀腺炎
在接受齊倍安治療的患者中，共7例(1.1％)發生甲狀腺炎，其中CTCAE1級為3例(0.5％)，
CTCAE2級為4例(0.6％)。
至甲狀腺炎發生的中位時間是0.76個月(范圍:0.33-2.07個月)，持續的中位時間是2.12個月(范圍:0.69-20.34個月)。1例(0.2％)患者暫停齊倍安治療，無患者永久停用齊倍安。7例患者均未使用皮質類固醇治療，57.1％(4/7)的患者病情緩解，至緩解的中位時間為1.28個月(范圍:0.76-2.79個月)
免疫相關性高血糖癥
在接受齊倍安治療的患者中，共21例(3.2％)發生高血糖癥，其中CTCAE1級為20例(3.0％),
CTCAE3級為1例(0.2％)。
至高血糖癥發生的中位時間是1.94個月(范圍:0.26-9.92個月)，持續的中位時間是0.74個月(范圍:0.07-17.38個月)。1例(0.2％)患者永久停用齊倍安，無患者接受皮質類固醇治療。76.2％(16/21)的患者病情緩解，至緩解的中位時間為0.72個月(范圍:0.13-2.89個月)。
免疫相關性1型糖尿病
在接受齊倍安治療的患者中，發生1例1型糖尿病(0.2％，CTCAE3級)，至發生時間為4.83個月，持續時間為16.23個月。該例受試者暫停齊倍安治療，未接受皮質類固醇治療，已緩解，至緩解的時間為0.85個月。
免疫相關性1型糖尿病
在接受齊倍安治療的患者中，發生1例1型糖尿病(0.2％，CTCAE3級)，至發生時間為4.83個月，持續時間為16.23個月。該例受試者暫停齊倍安治療，未接受皮質類固醇治療，已緩解，至緩解的時間為0.85個月。
垂體炎
在接受齊倍安治療的患者中，發生3例(0.5％)垂體炎，其中CTCAE2級為1例(0.2％)，CTCAE
3級為1例(0.2％)，CTCAE4級為1例(0.2％)。至垂體炎發生的中位時間為11.99個月(范圍:
4.76-12.12個月)。持續的中位時間為4.53個月(范圍:1.64-8.71個月)。1例(0.2％)患者暫停齊倍安治療，1例(0.2％)患者永久停用齊倍安治療。3例患者均未使用高劑量皮質類固醇(≥40mg/日強的松等效劑量)治療。33.3％(1/3)的患者發生緩解，至緩解時間為0.53個月。
垂體功能減退
在接受齊倍安治療的患者中，共5例(0.8％)發生垂體功能減退，其中CTCAE1級2例(0.3％)，
CTCAE2級2例(0.3％)，CTCAE3級為1例(0.2％)。至發生的中位時間是7.59個月(范圍:0.76-
13.11個月)，持續的中位時間是8.21個月(范圍:0.66-12.85個月)。2例(0.3％)患者暫停齊倍安治療，無患者永久停用齊倍安。5例患者均未使用高劑量皮質類固醇(≥40mg/日強的松等效劑量)治療。20.0％(1/5)的患者病情緩解，至緩解的時間為0.66個月。
腎上腺功能不全
在接受齊倍安治療的患者中，共發生5例(0.8％)腎上腺功能不全，其中CTCAE1級為2例(0.3％)，
CTCAE2級為1例(0.2％)，CTCAE3級為2例(0.3％)
至發生的中位時間是2.92個月(范圍:2.56-10.48個月)，持續的中位時間是6.01個月(范圍:0.79-12.88個月)。2例(0.3％)患者暫停齊倍安治療，無患者永久停用齊倍安。5例患者中3例(60.0％)接受皮質類固醇治療，60％(3/5)的患者病情緩解，至緩解的中位時間是0.30個月(范圍:0.13-0.79個月)。
免疫相關性皮膚不良反應
30例(4.5％)，CTCAE2級為34例(5.1％)，CTCAE3級為8例(1.2％)。
至免疫相關皮膚不良反應發生的中位時間為1.02個月(范圍:0.03-16.13個月)，持續的中位時間是2.12個月(范圍:0.03-21.26個月)。6例(0.9％)患者暫停齊倍安治療，無患者永久停用齊倍安。9例接受了高劑量皮質類固醇(≥40mg/日強的松等效劑量)，中位起始劑量為50.0mg/日(范圍:45.0-133.3mg/日)，中位給藥持續時間為0.07個月(范圍:0.03-0.62個月)。73.6％(53/72)的患者病情緩解，至緩解的中位時間為0.79個月(范圍:0.03-9.00個月)。
免疫相關性心肌炎
在接受齊倍安治療的患者中，共8例(1.2％)發生免疫相關性心肌炎，其中CTCAE2級為2例(0.3％)，
CTCAE3級為4例(0.6％)，CTCAE4級為1例(0.2％)，CTCAE5級為1例(0.2％)
至心肌炎發生的中位時間是0.71個月(范圍:0.10-2.30個月)，持續的中位時間是6.31個月(范圍:1.54-17.94個月)。1例(0.2％)患者暫停齊倍安治療，6例(0.9％)患者永久停止齊倍安治療。5例患者接受了高劑量皮質類固醇(≥40mg/日強的松等效劑量)，給藥中位起始劑量為600.0mg/日(范圍:60.0-1250.0mg/日)，中位給藥持續時間為0.56個月(范圍:0.13-1.71個月)。50.0％(4/8)的患者病情緩解，至緩解的中位時間為0.54個月(范圍:0.33-1.15個月)。
免疫相關性胰腺毒性
在接受齊倍安治療的患者中共21例(3.2％)發生胰腺相關毒性:3例(0.5％)發生胰腺炎，17例(2.6％)出現脂肪酶升高，19例(2.9％)出現淀粉酶升高。其中CTCAE1級3例(0.5％),CTCAE2級9例(1.4％)，
CTCAE3級9例(1.4％)。在接受齊倍安治療的患者中，共72例(10.8％)發生免疫相關性皮膚不良反應，其中CTCAE級為至發生免疫相關性胰腺毒性的中位時間是2.79個月(范圍:0.66-16.56個月)，持續的中位時間是1.41個月(范圍:0.07-15.08個月)。6例(0.9％)患者暫停齊倍安治療，4例(0.6％)患者永久停止齊倍安治療。
3例接受了高劑量皮質類固醇(≥40mg/日強的松等效劑量)，中位起始劑量為50.0mg/日(范圍:40.0-75.0mg/日)，中位給藥持續時間為0.26個月(范圍:0.03-1.91個月)。90.5％(19/21)的患者病情緩解，至緩解的中位時間為0.85個月(范圍:0.10-4.86個月)。
免疫相關性腎毒性
在接受齊倍安治療的患者中，1例患者發生免疫相關性腎炎(0.2％，CTCAE4級)，至發生的時間為0.49個月，持續的時間是0.79個月，該患者永久停止齊倍安治療。接受了高劑量皮質類固醇(≥40mg/日強的松等效劑量)，起始劑量為625.0mg/日，給藥持續時間為0.79個月，患者已緩解，至緩解時間為0.23個月。
免疫相關性血小板減少癥
在接受齊倍安治療的患者中，共8例(1.2％)發生免疫相關性血小板減少癥，其中CTCAE2級為1例(0.2％)，CTCAE3級為4例(0.6％)，CTCAE4級為3例(0.5％)
至免疫相關性血小板減少癥發生的中位時間是0.67個月(范圍:0.26-19.38個月)，持續的中位時間是0.36個月(范圍:0.13-5.65個月)。5例(0.8％)患者暫停齊倍安治療，2例(0.3％)患者永久停止齊倍安治療。1例患者接受高劑量皮質類固醇(≥40mg/日強的松等效劑量)，起始劑量為50.0mg/日，給藥持續時間為0.23個月。87.5％(7/8)的患者病情緩解，至緩解的中位時間為0.26個月(范圍:0.07-2.53個月)。
其他免疫相關性不良反應
貧血:共6例(0.9％)患者發生免疫相關性貧血，均為CTCAE3級。至發生的中位時間為0.81.個月(范圍0.66-3.35個月)。中位持續時間為2.50個月(范圍:0.36-13.80個月)。3例(0.5％)患者暫停齊倍安治療，1例(0.2％)患者永久停用齊倍安。無患者接受皮質類固醇治療，50.0％(3/6)的患者已緩解，
至緩解的中位時間為0.79個月(范圍:0.26-10.87個月).
骨髓抑制:發生1例(0.2％)骨髓抑制，為CTCAE3級，至發生時間為2.20個月，患者永久停用
齊倍安，未接受皮質類固醇治療，轉歸不詳。
免疫相關性骨骼肌肉毒性:共5例(0.8％)患者發生免疫相關性骨骼肌肉毒性，3例(0.5％)患者
發生免疫相關性肌炎，其中CTCAE1級為2例(0.3％)，CTCAE3級為1例(0.2％):1例(0.2％)
患者骨關節炎，為CTCAE2級;1例(0.2％)患者關節痛，為CTCAE1級。至發生的中位時間為2.30個月(范圍0.23-3.65個月)，中位持續時間為2,94個月(范圍:1.41~8.31個月)。1例(0.2％)肌炎患者暫停齊倍安治療，1例(0.2％)肌炎患者永久停用齊倍安。3例患者接受高劑量皮質類固醇(≥40mg/日強的松等效劑量)治療，中位起始劑量為50.0mg/日(范圍:50.0-1250.0mg/日)，中位給藥持續時間為0.53個月(范圍:0.13-0.92個月)。80％(4/5)患者疾病緩解，至緩解的中位時間為1.73個月(范圍:0.33-2.79個月)。
免疫相關神經毒性:發生1例(0.2％)運動神經元疾病，為CTCAE3級，至發生時間為2.73個月，
接受高劑量皮質類固醇(≥40mg/日強的松等效劑量)治療，未緩解。其他神經系統免疫相關不良反應包括1例(0.2％)患者發生頭暈、頭痛、視物模糊、嗜睡、記憶受損、認知障礙、震顫，1例(0.2％)患者發生面部歪扭。
免疫相關性眼毒性:共發生2例(0.3％)結膜炎，1例(0.2％)為CTCAE1級，1例(0.2％)為
CTCAE2級，至發生時間分別為2.30個月和1.02個月，2例患者均未接受皮質類固醇治療，已緩解，至緩解時間分別為1.18個月和0.30個月。發生1例(0.2％)視物模糊，為CTCAE2級，至發生時間為1.35個月，患者未接受高劑量皮質類固醇(≥40mg/日強的松等效劑量)治療，已緩解，至緩解的時間為0.33個月。
免疫相關性口腔黏膜炎及口腔感染:發生1例(0.2％)口腔黏膜炎，為CTCAE1級，至發生時間為1.22個月，持續15.47個月，未接受皮質類固醇治療，未緩解;發生1例(0.2％)口腔潰瘍，為CTCAE2級，至發生時間為0.23個月，持續0.36個月，未接受皮質類固醇治療，已緩解;發生1例(0.2％)口腔感染，為CTCAE2級，至發生時間為0.89個月，持續1.12個月，接受皮質類固醇治療，已緩解。
其他抗PD-1/PD-L1/CTLA-4抗體報道的免疫相關性不良反應
其他抗PD-1/PD-L1/CTLA-4抗體報道的(≤1％)免疫相關性不良反應如下:
血管與淋巴管類疾病:血管炎、全身炎癥反應綜合征;
心臟器官疾病:心包炎、心肌梗死:
眼器官疾病:伏格特-小柳-原田綜合征(Vogt-Koyanagi-Haradadisease)、角膜炎;
免疫系統疾病:實體器官移植排斥反應、肉狀瘤病、移植物抗宿主病:
各類神經系統疾病:腦炎、腦膜炎、脊髓炎、腦膜腦炎、神經炎、格林巴利綜合征(Guillain-Barrésyndrome)、脫髓鞘、重癥肌無力、肌無力綜合征、神經麻痹、自身免疫性神經病變(包括面部及外展神經麻痹):
皮膚及皮下組織類疾病:史蒂文斯-約翰遜綜合征(Stevens-Johnsonsyndrome，SJS):、中毒性表皮壞死松解癥(ToxicEpidermalNecrolysis，TEN)、類天皰瘡、銀屑病、大皰性皮炎、多形性紅斑、剝脫性皮炎;
血液及淋巴系統疾病:溶血性貧血、血小板減少性紫癜、再生障礙性貧血、組織細胞增生性壞死性淋巴結炎(histiocyticnecrotizinglymphadenitis，又名Kikuchilymphadenitis)、噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥。
輸液相關反應
在接受艾帕洛利托沃瑞利單抗治療的666例患者中，共55例(8.3％)發生研究者判定的輸液相關反應，其中CTCAE1級為20例(3.0％)，CTCAE2級為26例(3.9％)，CTCAE3級為7例(1.1％)，
CTCAE4級為2例(0.3％)。3例(0.5％)患者暫停齊倍安治療，9例(1.4％)患者永久停止齊倍安治療。
所有發生輸液相關反應的患者中，30例(54.5％)患者接受皮質類固醇治療，18例(32.7％)患者接受高劑量的皮質類固醇(≥40mg/日強的松等效劑量)治療。可隨訪患者轉歸全部為痊愈/恢復。在發生輸液反應的55例患者中，有54例患者進行了免疫原性評價，ADA陽性患者41例，ADA陰性患者13例，
ADA陽性患者出現的輸液反應，按照常規輸液反應的治療方式可以痊愈/恢復，不需采取特殊處理，在后續臨床試驗中將繼續觀察免疫原性對輸液反應的影響。
免疫原性
所有治療用蛋白類藥物均可能在體內誘發免疫原性。針對產品產生的抗藥抗體(ADA)的發生率受檢測方法靈敏度、特異性、藥物耐受水平、樣本處理方法、樣本采集時間、藥物合用及疾病狀況等多種因素的影響，特別是不同檢測方法靈敏度的差異對ADA的發生率影響顯著。因此，比較不同產品的ADA發生率時應慎重。
在兩項接受齊倍安單藥治療的臨床試驗(QL1706-102和QL1706-206)中，182例宮頸癌患者接受
5mg/kg每3周一次靜脈輸注齊倍安后，艾帕洛利單抗抗藥抗體(ADA)的陽性率為33.5％(61/182):托沃瑞利單抗ADA的陽性率為34.1％(62/182)。綜合ADA對療效、安全性的分析以及群體藥代動力學和暴露-效應研究結果，艾帕洛利單抗的ADA和托沃瑞利單抗的ADA對齊倍安有效性和安全性無影響。
【齊倍安禁忌】
對本說明書[成份]項下的活性成份和輔料過敏反應的患者禁用。
【齊倍安注意事項】
免疫相關不良反應
發生在齊倍安治療期間及停藥以后，可能累及多個組織器官。
對于疑似免疫相關性不良反應，應進行充分的評估以排除其他病因。大多數免疫相關性不良反應是可逆的，并且可通過中斷齊倍安治療、皮質類固醇治療和/或支持治療來處理。根據免疫相關性不良反應的嚴重程度，應暫停齊倍安使用(參見[用法用量])。對于3級和4級及某些特定的2級免疫相關性不良反應，根據臨床指征，給予1~2mg/kg/日強的松等效劑量及其他治療，直至改善到≤I級。皮質類固醇需至少一個月的時間逐漸減量直至停藥，快速減量可能引起不良反應惡化或復發。如果不良反應在皮皮質類固醇治療后惡化或無改善，則應增加
非皮質類固醇類別的免疫抑制劑治療。
齊倍安給藥后任何復發性3級和4級免疫相關性不良反應(除外內分泌疾病)，末次給藥后12周內2級或3級免疫相關性不良反應未改善到0~1級(除外內分泌疾病)，以及末次給藥后12周內皮質類固醇未能降至≤10mg/日強的松等效劑量，應永久停藥。
免疫相關性肺炎
在接受齊倍安單藥治療的患者中有免疫相關性肺炎報告，包括致死病例(參見[不良反應])。應監測患者是否有肺炎癥狀和體征，如呼吸困難、呼吸急促、胸部不適、咳嗽、發熱及缺氧等，以及影像學異常改變(例如，局部毛玻璃樣混濁、斑塊樣浸潤)。應排除感染和疾病相關性病因。發生2級免疫相關性肺炎時應暫停齊倍安治療，發生3級、4級免疫相關性肺炎時應永久停止齊倍安治療(參見[用法用量])。
免疫相關性胃腸道毒性
接受齊倍安治療的患者中有免疫相關性胃炎、腹瀉及結腸炎的報告，包括致死病例(參見[不良反應])。應監測患者是否有免疫相關性胃炎、結腸炎相關癥狀和體征，如腹瀉、腹痛、腹部不適、粘液便或血樣便，并排除感染和疾病相關性病因。2級或3級免疫相關性腹瀉或結腸炎，應暫停齊倍安治療，4級或復發性3級免疫相關性腹瀉或結腸炎應永久停藥(參見[用法用量])。應考慮腸穿孔的潛在風險，必要時行影像學和/或內鏡檢查以確認。
免疫相關性肝炎
接受齊倍安治療的患者中有免疫相關性肝炎的報告，包括致死病例(參見[不良反應])。應定期(每個月)監測患者肝功能的變化及肝炎相應的癥狀和體征，并排除感染及與基礎疾病相關的病因。如發生免疫相關性肝炎，應增加肝功能檢測頻率。3級和4級免疫相關性肝炎，應永久停止齊倍安治療。(參見[用法用量])。
免疫相關性內分泌疾病
已經在齊倍安中觀察到重度內分泌疾病，包括甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進、甲狀腺炎、垂體炎(包括垂體功能減退)、腎上腺功能不全(包括繼發性腎上腺皮質功能不全)、糖尿病(參見[不良反應])。
應監測患者是否有內分泌疾病和高血糖的臨床癥狀和體征，以及是否有甲狀腺功能和垂體功能改變(治療開始時、治療過程中定期以及臨床評估提示需要時)。患者可能出現疲乏、頭痛、發熱、精神狀態改變、食欲減退、惡心和嘔吐，或可能類似于腦轉移或基礎疾病等其他病因的非特異性癥狀。
甲狀腺功能亢進及甲狀腺功能減退
在接受齊倍安治療的患者中有甲狀腺功能紊亂的報告，包括甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能減退及甲狀腺炎(參見[不良反應])。應密切監測患者甲狀腺功能的變化及相應的臨床癥狀和體征。對于癥狀性2級或3-4級甲狀腺功能減退和癥狀性2-4級甲狀腺亢進,應暫停齊倍安治療，并根據需要給予抗甲狀腺藥物。
如果懷疑有甲狀腺急性炎癥，可考慮暫停齊倍安并給予激素治療。當甲狀腺功能亢進的癥狀改善及甲狀腺功能檢查恢復，可根據臨床需要重新開始齊倍安治療。應繼續監測甲狀腺功能，確保恰當的激素替代治療
高血糖癥及1型糖尿病
在接受齊倍安治療的患者中有高血糖癥或糖尿病的報告(參見[不良反應])。應密切監測患者的血糖水平及相關的臨床癥狀和體征。根據臨床需要給予胰島素替代治療。對于血糖控制不好的1型糖尿病，應暫停齊倍安，胰島素替代治療直至癥狀緩解。對于危及生命的4級糖尿病，須永久停用齊倍安。應繼續監測血糖水平，確保適當的胰島素替代治療(參見[用法用量]).
高血糖癥及1型糖尿病
在接受齊倍安治療的患者中有高血糖癥或糖尿病的報告(參見[不良反應])。應密切監測患者的血糖水平及相關的臨床癥狀和體征。根據臨床需要給予胰島素替代治療。對于血糖控制不好的1型糖尿病，
應暫停齊倍安，胰島素替代治療直至癥狀緩解。對于危及生命的4級糖尿病，須永久停用齊倍安。應繼續監測血糖水平，確保適當的胰島素替代治療(參見[用法用量])。
垂體炎
在接受齊倍安治療的患者中有垂體炎的報告(參見[不良反應])。應密切監測垂體炎患者的癥狀和體征(包括垂體功能減退和繼發性腎上腺功能不全)，并排除其他病因。對于癥狀性2-3級垂體炎，應暫停給藥并根據臨床需要給予激素替代治療。如果懷疑急性垂體炎，可給予皮質類固醇治療。對于危及生命的4級垂體炎，必須永久停用齊倍安。應繼續監測腎上腺功能和皮質激素水平，確保恰當的皮質類固醇替代治療(參見[用法用量])。
腎上腺功能不全
在接受齊倍安治療的患者中有腎上腺功能不全的報告(參見[不良反應])。應密切監測患者腎上腺皮質功能不全的癥狀和體征。對于癥狀性2級腎上腺功能不全，應暫停齊倍安治療，并根據臨床需要給予生理性皮質類固醇替代治療至癥狀緩解。對于3-4級腎上腺功能不全必須永久停用齊倍安。應繼續監測腎上腺功能和激素水平，確保恰當的皮質類固醇替代治療(參見[用法用量])。
免疫相關性皮膚不良反應
接受齊倍安治療的患者中有免疫相關性皮膚不良反應報告(參見[不良反應])，主要表現為各式皮疹及皮膚瘙癢。應監測患者的重度皮膚不良反應，并應排除其他病因。對1級或2級皮疹，可繼續齊倍安治療，并對癥治療或進行局部皮質類固醇治療。發生3級皮疹、疑似SJS或TEN時應暫停齊倍安治療，并對癥治療或進行局部或全身皮質類固醇治療。發生4級皮疹、確診SJS或TEN時應永久停止齊倍安治療(參見[用法用量])。
免疫相關性心肌炎
接受齊倍安治療的患者中有免疫相關性心肌炎報告，包括致死病例(參見[不良反應])。應對心肌炎的臨床體征和癥狀進行監測，對于疑似免疫相關性心肌炎，應進行充分的評估以確認病因并排除其他病因，并進行心肌酶譜等相關檢查。發生2級心肌炎時，應暫停齊倍安治療，并給予皮質類固醇治療，心肌炎恢復至0-1級后能否重新開始齊倍安治療的安全性尚不明確。發生3級或4級心肌炎的患者應永久停藥，并給予皮質類固醇治療，應密切監測心肌酶譜、心功能等(參見[用法用量]).
免疫相關性胰腺毒性
接受齊倍安治療的患者中有免疫相關性淀粉酶或脂肪酶升高以及免疫相關性胰腺炎的報告(參見[不良反應])。應對脂肪酶和淀粉酶(治療開始時、治療期間定期以及基于臨床評估具有指征時)及胰腺炎相關的臨床體征和癥狀進行定期監測。發生3級或4級血淀粉酶升高或脂肪酶升高、2級或3級胰腺炎時，應暫停齊倍安治療。發生4級胰腺炎或任何級別復發的胰腺炎時，應永久停止齊倍安治療(參見[用法用量])。
免疫相關性腎毒性
接受齊倍安治療的患者中有免疫相關性腎炎的報告(參見[不良反應])。應在定期(每個月)監測
腎功能的變化及腎炎相應的癥狀和體征。如發生免疫相關性腎炎，應增加腎功能檢測頻率。多數出現血肌酐升高的患者無臨床癥狀。應排除腎功能損傷的其他病因。2級血肌酐升高應暫停齊倍安治療。3級或4級血肌酐升高應永久停止齊倍安治療(參見[用法用量])。
其他免疫相關性不良反應
此外，在接受齊倍安單藥治療的患者中報告了其他有臨床意義的免疫相關性不良反應，包括貧血、血小板減少癥、骨骼肌肉毒性、其他血液毒性、結膜炎、口腔粘膜炎。其他抗PD-1/PD-L1/CTLA-4抗體也
對于其他疑似免疫相關性不良反應，應進行充分的評估以確認病因或排除其他病因。根據不良反應的嚴重程度，除非表1另有規定，首次發生2級或3級免疫相關性不良反應，應暫停齊倍安治療，需要時給予皮質類固醇治療，對于任何復發性3級和4級免疫相關性不良反應(除外內分泌疾病)和4級免疫相關性不良反應，必須永久停止齊倍安治療，根據臨床指征，給予皮質類固醇治療(參見[用法用量])。
應監測患者是否出現提示有ILD/非感染性肺炎的肺部癥狀(如呼吸困難，低氧血癥，可伴有咳嗽和低熱，胸部X線/CT示彌漫陰影)。確診患有ILD/非感染性肺炎的患者應立即中斷齊倍安治療，并及時給予支持性治療，如果沒有發現其他ILD/非感染性肺炎的潛在病因，則應永久停藥(參見[用法用量])。
異體造血干細胞移植并發癥
報告了未曾在齊倍安治療中觀察到的其他免疫相關性不良反應。
在抗PD-1抗體產品中，在治療開始前或終止后進行異體造血干細胞移植(HSCT)均有致命和嚴重并發癥報道。移植相關并發癥包括超急性移植物抗宿主病(GVHD)、急性GVHD、慢性GVHD、降低強度預處理后發生的肝靜脈閉塞性疾病(VOD)和需要皮質類固醇治療的發熱綜合征。需要密切監測患者的移植相關并發癥，并及時進行干預。需要評估同種異體HSCT之前或之后使用齊倍安治療的獲益與風險。
輸液相關反應
在接受齊倍安治療的患者中有重度輸液反應的報告，包括超敏反應和過敏性休克。用藥后需密切觀察臨床癥狀和體征，包括寒戰、發熱、胸悶、瘙癢、皮疹、低血壓和低氧血癥等。對于發生1級輸液反應的患者，在密切監測下可繼續接受齊倍安治療。發生2級輸液反應者，可降低滴速或暫停給藥，可考慮用解熱鎮痛類抗炎藥和抗組胺藥，當癥狀緩解后可考慮恢復用藥并密切觀察。出現輕度或中度輸液反應時可考慮用解熱鎮痛類抗炎藥和抗組胺藥預防。發生3級及以上輸液相關反應時須立即停止輸液并永久停止齊倍安治療，給予適當的藥物治療(參見[用法用量])。
對駕駛和機械操作能力的影響
尚未開展過對駕駛和機械操作能力的影響研究。齊倍安有乏力的不良反應，建議患者在駕駛或操作機器期間慎用齊倍安，直至確定齊倍安不會對其產生不良影響。
配伍禁忌
在沒有進行配伍性研究的情況下，齊倍安不得與其他醫藥產品混合。齊倍安不應與其它醫藥產品經相同的靜脈通道合并輸注。
【齊倍安孕婦及哺乳期婦女用藥】
妊娠期
尚無妊娠女性使用齊倍安的數據。基于齊倍安的作用機制及藥理毒理研究數據(參見[藥理毒理])，
除非臨床獲益大于風險，不建議在妊娠期間使用齊倍安治療。
哺乳期
目前尚不清楚齊倍安是否會經人乳分泌，以及齊倍安對母乳喂養的嬰幼兒及母乳產量的影響。由于人IgG會分泌到母乳中，齊倍安對母乳喂養的嬰幼兒可能存在潛在的風險，故建議哺乳期婦女在接受齊倍安治療期間及末次給藥后至少4個月內停止哺乳。
避孕
育齡女性在接受齊倍安治療期間，以及最后一次用藥后6個月內采取有效避孕措施。
生育力
尚未進行齊倍安對兩性生育力的研究，故齊倍安對男性和女性生育力的影響不詳。
【齊倍安兒童用藥】
尚未確立齊倍安在18歲以下患者中的安全性與療效。
【齊倍安老年用藥】
齊倍安目前臨床試驗中>65歲的老年患者占所有患者數的14.3％(95/666)，未在老年患者中觀察
到明顯的安全性差異。老年患者與非老年患者所有級別的藥物不良反應發生率分別為72.6％和78.3％，其中3級及以上的藥物不良反應發生率分別為27.4％和25.0％，導致暫停給藥的不良反應發生率分別為14.7％和18.7％，導致永久停藥的不良反應發生率為7.4％和6.5％。臨床試驗中也沒有對老年患者進行特殊劑量調整。
根據群體藥代動力學分析，年齡對齊倍安的藥代動力學無顯著影響。建議老年患者在醫生指導下使用;如需使用，無需進行劑量調整。
【齊倍安藥物相互作用】
齊倍安由抗PD-1的艾帕洛利單抗和抗CTLA-4的托沃瑞利單抗組成，尚未進行與其它藥物藥代動力學相互作用研究。因為單克隆抗體不經細胞色素P450(CYP450)酶或其他藥物代謝酶代謝，所以合并使用的藥物對藥物代謝酶的抑制或誘導作用預期不會影響齊倍安的藥代動力學。
考慮全身性皮質類固醇及其他免疫抑制劑干擾齊倍安藥效學活性可能性，應避免在開始齊倍安治療前使用全身性皮質類固醇及其他免疫抑制劑。如果為了治療免疫相關性不良反應，可在開始齊倍安治療后使用全身性皮質類固醇及其他免疫抑制劑(參見[注意事項])。
【齊倍安藥物過量】
齊倍安在臨床研究中應用的最高劑量為10mg/kg，尚未報告過藥物過量的病例。若出現藥物過量，必須密切監測患者不良反應的癥狀和體征，并進行適當的對癥治療。
【齊倍安臨床藥理】
T細胞表達的PD-1受體與其配體PD-L1和PD-L2結合，可以抑制T細胞增殖和細胞因子釋放。部分腫瘤細胞的PD-1配體上調，可抑制激活的T細胞對腫瘤的免疫監視。
細胞毒性T淋巴細胞抗原-4(CTLA-4)與其配體B7.1、B7.2結合后可以抑制T細胞活性，是T細胞活性的負調節因子。
作用機制
齊倍安由靶向人PD-1的艾帕洛利單抗與靶向人CTLA-4的托沃瑞利單抗組成，可同時特異性地結合PD-1和CTLA-4受體，阻斷PD-1與PD-L1以及CTLA-4與B7-1/B7-2兩條免疫檢查點信號通路，同時解除兩條通路對T淋巴細胞的抑制作用，恢復其功能活性和抗腫瘤免疫反應，進而達到抗腫瘤的目的。
托沃瑞利單抗阻斷CTLA-4也能殺傷腫瘤部位的調節T細胞，導致腫瘤部位的效應T細胞/調節T細胞的比例增加，從而導致腫瘤細胞死亡。
藥效學
齊倍安以0.3-10mg/kg(每3周給藥一次)的劑量靜脈輸注給予晚期惡性腫瘤患者后，可在整個給藥間隔內維持外周血中PD-1/CTLA-4受體占有飽和。
藥代動力學
齊倍安的藥代動力學數據來自于8項臨床研究，其中840例晚期惡性腫瘤患者納入群體藥代動力學分析。結果表明，齊倍安以0.3-10mg/kg(每3周給藥一次)的劑量靜脈輸注給予晚期惡性腫瘤患者后，其中所含的艾帕洛利單抗和托沃瑞利單抗在人體內呈線性藥代動力學特征，藥物的暴露隨給藥劑量的增加呈線性增加。齊倍安每3周一次給藥，艾帕洛利單抗和托沃瑞利單抗分別在第7次、第2次給藥后達到穩態。基于群體藥代動力學分析，艾帕洛利單抗穩態血藥濃度-時間曲線下面積(AUC)產生約1.9倍蓄積，托沃瑞利單抗基本無蓄積。齊倍安輸注給藥后，艾帕洛利單抗和托沃瑞利單抗在人體的血藥濃度自輸注開始后逐漸升高并在輸注結束后達峰，隨后緩慢降低。
吸收
齊倍安采用靜脈輸注方式給藥，因此吸收迅速且完全。
分布
齊倍安所含的艾帕洛利單抗的穩態分布容積平均值為4.27L(CV:37.07％)，托沃瑞利單抗的穩態分布容積平均值為2.92L(CV:34.78％)
消除
艾帕洛利單抗的穩態半衰期均值為17.5天(CV:31.68％)，穩態清除率均值為0.24L/天(CV:
34.21％)。托沃瑞利單抗的穩態半衰期均值為6.2天(CV:34.56％)，穩態清除率均值為0.48L/天(CV:42.85％)。根據群體藥代動力學分析，在5mg/kg(每3周給藥一次)給藥方案下，未觀察到年齡、性別、體重、白蛋白、腫瘤負荷、腫瘤類型、血小板計數和肌酐清除率等對艾帕洛利單抗和托沃瑞利單抗的暴露量存在顯著影響。
特殊人群藥代動力學
兒童與青少年
齊倍安尚無獨立的兒童與青少年人群的臨床試驗數據。基于群體藥代動力學分析，未有證據表明體重(35kg-108kg)對齊倍安的藥代動力學產生臨床意義的影響。
腎損害
齊倍安尚無獨立的腎功能受損患者的臨床試驗數據。基于群體藥代動力學結果，輕度和中度腎功能受損患者無需進行劑量調整。
肝損害
齊倍安尚無獨立的肝功能損害患者的臨床試驗數據。基于群體藥代動力學研究結果，輕度肝功能受損患者無需進行劑量調整。
遺傳藥理學
齊倍安未開展遺傳藥理學相關研究。齊倍安的主要消除途徑是蛋白分解代謝，預計不會受到遺傳方面的影響。
【齊倍安臨床試驗】
復發或轉移性宮頸癌
QL1706-206研究是一項在中國開展的單臂、開放、多中心的II期臨床研究，評價艾帕洛利托沃瑞利單抗單藥在復發性或轉移性宮頸癌患者中的有效性和安全性。入組經過至少一線含鉑標準治療失敗的宮頸癌患者，肝腎功能正常或輕度異常，ECOG評分≤1分;排除了既往接受過任何免疫檢查點或免疫細胞
治療的患者，以及存在活動性自身免疫性疾病、人類免疫缺陷病毒(HIV)陽性、活動性乙型肝炎病毒(HBV)或活動性丙型肝炎病毒HCV感染的患者。
患者接受齊倍安5mg/kg靜脈輸注，每3周1次，直至研究者判斷疾病進展或出現不可耐受的毒性。在首次研究藥物治療后受試者每6周進行一次腫瘤影像學療效評估，直至48周，之后每12周進行一次。
本研究的主要療效終點是由獨立影像評估委員會(IRC)根據RECISTv1.1療效評價標準評價的客觀緩解率(ORR)。次要療效終點是由研究者評估的ORR、IRC和研究者評估的疾病控制率(DCR)、緩解持續時間(DoR)、無進展生存期(PFS)，以及總生存期(OS)。
本研究共入組148例復發或轉移性宮頸癌患者，接受5mg/kg每3周1次齊倍安單藥治療，1例患者不滿足宮頸癌復發難治定義(含鉑標準化療治療有效且接受治療>4周期之后出現影像學檢查確認的疾病進展;在接受含鉑類藥物新輔助或輔助化療期間或結束后(>4周期)6個月內出現影像學檢查確認的疾病
進展)，最終納入全分析集(FAS)人群的有147例患者。患者的基線特征為:中位年齡為53歲(范圍:28-79歲)，患者的ECOG體力狀態評分0和1占比分別為26.5％和73.5％。89.1％為鱗癌，6.1％為腺鱗癌，4.8％為腺癌。所有患者入組時既往均接受過一線含鉑雙藥化療治療，既往接受過至少二線系統性
治療的患者占37.4％，既往使用過貝伐珠單抗的患者占39.5％，既往接受過放療的患者占91.2％。基線PD-L1陽性(綜合陽性評分[CPS]≥1)的患者占70.7％，PD-L1陰性(綜合陽性評分[CPS]<1)的患者
占29.3％。
截止2023年10月28日，中位隨訪時間為17.5個月，最后一位入組患者完成了12.0個月隨訪，關鍵有效性結果總結見表4。
本試驗腫瘤組織中PD-L1表達狀態基于中心實驗室PD-L1IHC檢測結果，檢測試劑盒為“抗PD-LI抗體檢測試劑(免疫組織化學法)VENTANAPD-LI(SP263)Assay”。按照腫瘤組織中PD-L1表達狀態分析:在147例患者中，104例患者基線PD-L1陽性(CPS≥1)，IRC根據RECISTv1.1評估的經確認的ORR為36.5％(38/104，95％CI:27.3，46.6);43例患者基線PD-L1陰性(CPS<1)，ORR為25.6％(11/43，95％CI:13.5，41.2)。
齊倍安為基于替代終點獲得附條件批準上市，暫未獲得臨床終點數據，有效性和安全性尚待上市后進一步確證。本適應癥的完全批準將取決于正在開展的確證性臨床試驗能否證實艾帕洛利托沃瑞利單抗注射液治療臨床獲益。
【齊倍安藥理毒理】
藥理作用
PD-1和CTLA4是主要的抑制性免疫檢查點受體，可天然抑制T細胞活性，并在維持自身耐受性中發揮重要作用。PD-1受體主要表達于活化的T淋巴細胞表面，與其配體PD-L1和PD-L2結合可以抑制T細胞增殖和細胞因子生成。部分腫瘤細胞的PD-1配體上調，通過這個通路信號傳導可抑制激活的T細胞對腫瘤的免疫監視。細胞毒性T淋巴細胞抗原-4(CTLA-4)表達于活化的CD4+和CD8XxXT細胞表面。與其配體B7.1、B7.2結合后可以抑制T細胞活性，是T細胞活性的負調節因子。
艾帕洛利單抗托沃瑞利單抗是一種組合抗體，兩種組分抗huPD-1(抗PD-1組分:IgG4)和抗
huCTLA-4(抗CTLA-4組分;IgG1)以約2:1的固定比例表達，可特異性靶向并同時阻斷PD-1/PD-L1和CTLA-4/B7之間的結合，激活T細胞對腫瘤細胞的殺傷作用。
毒理研究
遺傳毒性
艾帕洛利單抗托沃瑞利單抗尚未開展遺傳毒性研究。
生殖毒性
艾帕洛利單抗托沃瑞利單抗尚未開展生殖毒性研究。食蟹猴4周重復給藥毒性試驗中，艾帕洛利單抗托沃瑞利單抗對雄性和雌性生殖器官未見明顯影響。食蟹猴13周重復給藥毒性試驗中，艾帕洛利單抗托沃瑞利單抗在15、50、100mg/kg劑量下均可見卵巢、輸卵管、子宮、陰道、附睪、前列腺炎癥、單核細胞浸潤或變性。
文獻資料顯示，PD-1/PD-L1通路的一個主要功能是維持妊娠母體對胎兒的免疫耐受。在妊娠小鼠模型中，阻斷PD-L1信號通路會破壞母體對胎鼠的耐受性，導致胎仔丟失增加，在PD-1基因敲除小鼠中已有免疫介導紊亂的報道。妊娠食蟹猴給予CTLA-4單抗(伊匹木單抗)可見劑量相關的流產、死胎、早產(相應較輕的出生體重)增加以及胎仔死亡率增加;幼仔可見泌尿生殖系統畸形。轉基因CTLA-4雜合子(CTLA-4XxX/-)小鼠可正常生存并產下健康的CTLA-4XxX/-的子代。CTLA-4XxX/-雜合子小鼠交配后也可產下CTLA-4基因缺陷子代(CTLA-4-/-純合子)，CTLA-4-/-子代小鼠出生時健康，但在3周齡時可見多器官淋巴增生癥狀，在3-4周齡時全部死亡，均伴有嚴重的淋巴增生和多種器官組織損壞。
基于艾帕洛利單抗托沃瑞利單抗的作用機制，胎兒暴露于艾帕洛利單抗托沃瑞利單抗可增加發生免疫介導紊亂或改變正常免疫應答的風險，可能增加流產、死胎、早產及胎兒泌尿生殖系統畸形的風險。
致癌性
艾帕洛利單抗托沃瑞利單抗尚未開展致癌性研究。
其他毒性
文獻資料顯示，在動物模型中，抑制PD-1信號通路可增加一些感染的嚴重程度和增強炎癥反應。與野生型小鼠相比，感染結核分枝桿菌的PD-1基因敲除小鼠存活率明顯降低，這與PD-1基因敲除小鼠體內細菌增殖和炎癥反應增加有關。PD-1基因敲除小鼠感染腦膜炎病毒后存活率同樣降低。
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