百濟新特藥房提供纈沙坦氨氯地平片(Ⅰ)(協安之)說明書，讓您了解纈沙坦氨氯地平片(Ⅰ)(協安之)副作用、纈沙坦氨氯地平片(Ⅰ)(協安之)效果、不良反應等信息。百濟新特藥房—全國連鎖專科藥房,醫保定點藥房,消費者信得過商店,專家指導用藥，纈沙坦氨氯地平片(Ⅰ)(協安之)說明書如下:

【協安之藥品名稱】

通用名稱:纈沙坦氨氯地平片（Ⅰ）

英文名稱:ValsartanandAmlodipineTablets（I）




【協安之成份】


協安之為復方制劑，其組份為：每片含纈沙坦80mg，氨氯地平5mg。

【協安之性狀】
協安之為薄膜包衣片，除去包衣后顯白色

【協安之適應癥】


治療原發性高血壓。
協安之用于單藥治療不能充分控制血壓的患者。
【協安之規格】
每片含纈沙坦80mg氨氯地平5mg

【協安之用法用量】

氨氯地平每日一次2.5mg至10mg對于治療高血壓有效，而纈沙坦有效劑量為80mg至320mg。在每日一次纈沙坦氨氯地平片治療的臨床試驗中，使用5mg~10mg的氨氯地平和80mg~320mg的纈沙坦，降壓療效隨著劑量升高而增加。
纈沙坦的不良反應通常與劑量無關；氨氯地平的不良反應既有劑量依賴性的（主要是外周水腫）也有劑量非依賴性的，前者比后者常見。
用單藥治療不能充分控制血壓的患者，可以改用協安之。添加治療:氨氯地平單藥治療或纈沙坦單藥治療時，未能充分控制血壓的患者可以改用協安之進行聯合治療。
氨氯地平或纈沙坦單藥治療時發生劑量限制性不良反應的患者，可以改用協安之，以較低劑量的單藥成份聯合另一成份來達到血壓控制效果。通常開始用藥或改變劑量后2周內達到絕大部分的治療效應。

替代治療:為方便給藥，接受氨氯地平和纈沙坦單藥聯合治療的患者可以改用相同劑量的協安之進行治療。
氨氯地平和纈沙坦均可在進食或空腹狀態下服用。建議協安之與水同服.
肝腎功能損傷
輕中度腎功能損傷的患者無需調整劑量。重度腎功能損傷慎用（見禁忌）。肝損傷患者或膽道阻塞性疾病患者也應慎用協安之（見注意事項）。


【協安之禁忌】


對協安之活性成份或者任何一種賦形劑過敏者禁用。
孕婦和哺乳期婦女禁用（見孕婦及哺乳期婦女用藥）。
目前尚無重度腎功能損傷（肌酐清除率<10mL/min）患者的用藥數據。遺傳性血管水腫患者及服用ACE抑制劑或血管緊張素II受體拮抗劑治療早期即發展成血管性水腫的患者應禁用協安之。
不能在2型糖尿病患者合用血管緊張素受體拮抗劑（ARBs）（包括纈沙坦）或血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEIs）與阿利吉侖（見藥物相互作用）。


【協安之注意事項】



*鈉和/或血容量減少的病人*
在安慰劑對照試驗中,用纈沙坦氨氯地平片治療無并發癥的高血壓患者,有0.4％出現過度低血壓。腎素－血管緊張素系統處于激活狀態的患者（如服用高劑量利尿藥血容量和/或鹽不足的患者）接受血管緊張素II受體拮抗劑時,可能出現癥狀性低血壓。由于腎素-血管緊張素-醛固酮系統受到抑制，可能會出現腎功能改變，尤其在血容量不足的患者中。建議在服用協安之前糾正血容量不足的狀況，或在開始治療時進行密切的臨床監測。

在心力衰竭或最近發生心肌梗死的患者和接受手術或透析的患者中開始治療時需謹慎。心力衰竭或心肌梗死后的患者給予纈沙坦，通常會引起血壓降低，但是如果能遵守給藥指導，通常不需要因為持續的癥狀性低血壓而停止治療。心力衰竭患者的對照臨床試驗中，接受纈沙坦治療的患者低血壓發生率為5.5％，安慰劑組為1.8％。在纈沙坦急性心肌梗死試驗（VALIANT）中，心肌梗死后患者由于低血壓引起永久停藥的比例在纈沙坦治療組中為1.4％，在卡托普利治療組中為0.8％。

由于氨氯地平引起的血管舒張作用是逐漸起效的，因此口服給藥后報告發生急性低血壓的很少。雖然如此，與任何其他外周血管擴張藥一樣，氨氯地平給藥時應小心，尤其對于嚴重主動脈瓣狹窄的患者。

如果服用協安之時發生過度低血壓，應該讓患者平臥，必要時靜脈輸注生理鹽水。暫時性的低血壓并不是服用協安之的禁忌，血壓穩定后通常可以繼續服用協安之。

*心肌梗死或心絞痛增加的風險*
在開始接受鈣通道阻滯劑治療或在加大劑量時，罕見有患者（特別是在嚴重梗阻型冠狀動脈疾病的患者）心絞痛或急性心肌梗死的發生頻率、持續時間或嚴重程度增加。此作用的機制尚不清楚。

肝功能損傷
氨氯地平的研究：氨氯地平經肝臟廣泛代謝，在肝功能損傷患者中，血漿清除半衰期（t1/2）為56小時，因此嚴重肝功能損傷患者應慎用氨氯地平。

纈沙坦的研究：纈沙坦主要由膽汁清除，輕中度慢性肝病患者，包括有膽道阻塞疾病的患者，纈沙坦暴露量（以AUC值計）平均為健康志愿者（年齡、性別和體重匹配）的兩倍。肝病患者或膽道阻塞疾病患者應慎用協安之。

腎功能損傷
腎素-血管緊張素系統處于激活狀態的患者（如服用高劑量利尿藥血容量和/或鹽不足的患者）接受血管緊張素II受體拮抗劑時，由于腎素-血管緊張素-醛固酮系統受到抑制，可能會出現腎功能改變，尤其在血容量不足的患者中。建議在服用協安之前糾正血容量不足的狀況，或在開始治療時進行密切的臨床監測。嚴重心衰患者的腎功能可能依賴于腎素-血管緊張素-醛固酮系統的活性，給予血管緊張素轉換酶抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑的治療可能會引起少尿和/或進展性氮質血癥，以及（罕見）急性腎衰竭和/或死亡。

腎功能損傷不會顯著影響氨氯地平的藥代動力學。不同程度的腎損傷患者，腎功能（以肌酐清除率計）與纈沙坦暴露量（以AUC計）之間沒有明顯的相關性。所以輕中度腎功能損傷患者可以按照常規起始劑量接受治療。目前尚無重度腎功能損傷（肌酐清除率<10mL/min）患者的用藥數據。重度腎功能損傷患者應慎用。

避免在嚴重腎功能受損（GFR<30mL/min）的患者聯合使用血管緊張素受體拮抗劑（ARBs）（包括纈沙坦）或血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEIs）與阿利吉侖（見【協安之藥物相互作用】）。

腎動脈狹窄患者
單側或雙側腎動脈狹窄、或動脈狹窄至單側腎喪失功能的患者應慎用協安之，因為這類病人的血尿素和血清肌酐含量可能會升高。在對單側或雙側腎動脈狹窄的高血壓患者進行的ACE抑制劑的研究中，發現血清肌酸酐和血尿素氮升高。在為期4天的纈沙坦治療12名單側腎動脈狹窄高血壓患者的研究中，沒有觀察到血清肌酸酐或血尿素氮有明顯的升高。未在單側或雙側腎動脈狹窄患者中進行纈沙坦長期治療研究，不過預期與ACE抑制劑作用相似。

*腎移植患者*
迄今為止，尚未取得協安之在近期接受腎移植的患者使用的安全性數據。
*充血性心力衰竭*
氨氯地平的研究：一般情況下，嚴重充血性心衰（紐約心臟學會（NYHA）功能分級III-IV）病人應慎用包括氨氯地平在內的鈣離子通道阻滯劑。在一項安慰劑對照試驗中，對1153名接受穩定劑量的ACE抑制劑、地高辛和利尿劑治療的NYHAIII級和IV級心力衰竭患者進行了氨氯地平（5～10mg/天）的研究。最短隨訪6個月，平均14個月。對于生存率和心臟發病率（定義為危及生命的心律不齊、急性心肌梗死或由于心力衰竭惡化而住院）沒有不良影響。在4項8～12周NYHAII/III級心力衰竭患者的研究中對氨氯地平與安慰劑進行了比較，研究包括697名患者。在這些研究中，根據運動耐量、NYHA等級、癥狀或LVEF評估，沒有心力衰竭惡化的證據。

纈沙坦的研究：一些心力衰竭患者在接受纈沙坦治療時發生血尿素氮、血清肌酐和鉀濃度升高。這些反應通常輕微和短暫，在腎功能不足的患者中更易發生。可能需要降低劑量和/或停用利尿藥和/或纈沙坦。在纈沙坦的心力衰竭研究中，93％的患者接受ACE抑制劑伴隨用藥，由于肌酐或鉀水平升高而停止給藥（總計纈沙坦1.0％，安慰劑0.2％）。在纈沙坦的急性心肌梗死研究（VALIANT）中，由于各種類型的腎功能不全而停藥的比例在接受纈沙坦治療的患者中為1.1％，在接受卡托普利治療的患者中為0.8％。嚴重心衰患者的腎功能可能依賴于腎素-血管緊張素-醛固酮系統的活性，給予血管緊張素轉化酶抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑的治療可能會引起少尿和/或進行性氮質血癥，以及（罕見）急性腎衰竭和/或死亡。心衰或心肌梗死后患者使用血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑后的評價應始終包括腎功能評價。

高鉀血癥
同時服用鉀補充劑、保鉀利尿劑、含鉀的鹽替代品或其他能增加鉀濃度的藥物（肝素等）時，應慎用協安之，且密切監測鉀濃度。

血管性水腫
纈沙坦治療的患者有報告發生血管性水腫，包括喉和聲門水腫，引起氣道阻塞和/或面部、嘴唇、咽，和/或舌腫脹；其中一些病人曾有使用其他藥物（包括ACE抑制劑）時出現血管性水腫的歷史。發生血管性水腫的患者應馬上停用協安之，且不得再次使用。

心衰/心肌梗死后患者
一般情況下，嚴重充血性心衰（紐約心臟學會（NYHA）功能分級III-IV）病人應慎用包括氨氯地平在內的鈣離子通道阻滯劑。

在腎功能可能取決于腎素-血管緊張素-醛固酮系統活性的病人（例如重度充血性心衰患者）中，血管緊張素轉化酶抑制劑或者血管緊張素受體拮抗劑治療會伴有少尿和/或進行性氮質血癥，罕見的情況下會出現急性腎功能衰竭和/或死亡。心衰或心肌梗死后病人使用協安之的評價應始終包括腎功能評價。

*雙重阻斷腎素-血管緊張素系統（RAS）*
在聯合使用血管緊張素受體拮抗劑（ARBs）（包括纈沙坦）與阻斷腎素-血管緊張素系統（RAS）的其他藥物，例如血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEIs）或阿利吉侖時應非常慎重（見【協安之藥物相互作用】）。

急性心肌梗死患者
氨氯地平起始治療或者增加氨氯地平劑量后可加重心絞痛和急性心肌梗死，尤其是嚴重阻塞性冠狀動脈疾病病人。

*主動脈瓣和二尖瓣狹窄，阻塞性心肌肥厚患者*
與其他所有擴血管藥物一樣，主動脈瓣或二尖瓣狹窄，或阻塞性心肌肥厚患者服用協安之，應特別小心。

對駕駛和操作機器的影響
尚未進行藥物對駕駛和使用機械能力影響的研究。考慮可能會出現偶見的頭暈或疲勞等不良反應，駕駛和操作機器時應慎用。


【協安之孕婦及哺乳期婦女用藥】



*育齡婦女*
作為直接作用于腎素-血管緊張素-醛固酮（RAAS）的藥物，準備妊娠的婦女應禁用協安之。醫療機構專業人員處方中涉及作用于RAAS的藥物時，應告訴育齡婦女妊娠期間服用這些藥物的可能危害。

*妊娠期*
作為直接作用于RAAS的藥物，孕婦（禁忌）應禁用協安之。鑒于血管緊張素II拮抗劑的作用機制，不能排除其對胎兒的危害。已經有報告表明：在妊娠第2個和第3個3個月時，子宮內給予血管緊張素轉化酶抑制劑（作用于腎素-血管緊張素-醛固酮系統RAAS的一種特定類別的藥物）會給發育中的胎兒帶來損傷，或者導致胎兒死亡。此外，在回顧性資料中有在妊娠第1個3個月時使用血管緊張素轉化酶抑制劑存在先天缺陷的潛在性風險。已有孕婦無意中服用纈沙坦時，發生自然流產、羊水過少和新生兒腎功能不全的報告。與其它直接作用于RAAS的藥物相似，妊娠期婦女不應使用協安之（見禁忌）。對于育齡婦女，醫生在處方作用于RAAS的藥物時應告知其該類藥物在妊娠期的潛在風險。如果用藥期間發現妊娠，應立即停用協安之。

沒有關于孕婦使用氨氯地平的充分臨床數據。氨氯地平動物研究顯示當劑量為最大推薦劑量10mg的8倍時出現生殖毒性（見藥理毒理）。對人的可能風險未知。**哺乳期**
纈沙坦和/或氨氯地平是否經人乳汁排泄尚不明確。纈沙坦經泌乳大鼠的乳汁排泄。因此哺乳期婦女禁用協安之。

生育力
尚無信息表明氨氯地平或纈沙坦影響人類生育力。大鼠研究未顯示氨氯地平或纈沙坦對生育力有影響（見藥理毒理）。
【協安之兒童用藥】
尚未確定協安之在兒童患者中的安全性和有效性

【協安之藥理作用】

協安之包括纈沙坦和氨/氯地平兩種降壓活性成份，這兩種成份在控制血壓方面作用機制`互補：氨氯地平屬于鈣通道阻滯劑類藥物，纈沙坦屬于血管緊張素II受體拮抗劑類藥物。兩種成份合用的降壓效果優于其中任一成份單藥治療。

臨床前安全性信息
氨氯地平/纈沙坦
在數個動物種屬中進行的各種氨氯地平/纈沙坦臨床前安全性研究沒有影響人類使用治療劑量氨氯地平/纈沙坦的不良發現。用固定劑量的復方制劑在大鼠和狨猴中進行持續13周的動物研究，并在大鼠中進行對胚胎毒性的研究。

一項為期13周的大鼠口服毒性研究結果顯示，給予雄性大鼠≥3/48mg/kg/天的劑量以及給予雌性大鼠≥120/7.5mg/kg/天的劑量后，出現氨氯地平/纈沙坦相關性腺胃炎癥。針對絨猴進行的為期13周的研究中，盡管在高劑量組中觀測到大腸炎癥（≤5/80mg/kg/天的劑量下未發現），但在給予任何劑量后-均未觀測到腺胃炎癥。協安之臨床試驗結果顯示，復方制劑與各成份單藥治療相比，其胃腸不良反應的發生率并未升高。

大鼠口服給藥胚胎-胎兒發育研究中，給予劑量水平5:80mg/kg/天氨氯地平：纈沙坦、10:160mg/kg/天氨氯地平：纈沙坦和20:320mg/kg/天氨氯地平：纈沙坦，高劑量復方用藥組發現與治療有關的母體和胎兒影響（發育延遲和改變，同時有顯著的母體毒性）。胚胎-胎兒影響未觀察到不良作用水平（NOAEL）為10:160mg/kg/天氨氯地平：纈沙坦。這些劑量分別是MRHD用藥患者（10/320mg/60kg）全身暴露的4.3倍和2.7倍。

氨氯地平：纈沙坦復方藥物沒有檢測致突變性，致畸變性，對生育行為的影響或者致癌性，因為沒有證據表明這兩種藥物之間存在相互作用。

氨氯地平
氨氯地平有充分的臨床和非臨床安全性數據。致癌性研究、致突變研究沒有觀察到相關發現。

致癌性
按照日劑量0.5，1.25和2.5mg/kg將氨氯地平加到食物中，大鼠和小鼠連續服用兩年，沒有發現任何致癌跡象。最高劑量（以mg/m2為單位，小鼠與臨床最大推薦劑量10mg相似，而大鼠是其兩倍*）接近小鼠的最大耐受劑量，但不是大鼠的最大耐受劑量。

致突變性
致突變性研究表明，在基因和染色體水平上沒有出現藥物相關性影響。
對生育能力的影響
大鼠給予劑量高達10mg/kg/天的氨氯地平（交配前雄性給藥64天，雌性給藥14天）對生育力沒有影響，該劑量為體重為50kg的患者最大人用推薦劑量10mg的8倍（以mg/m2計）。

懷孕的大鼠和家兔在各自的主要器官發生階段口服給予劑量高達10mg氨氯地平/kg/天氨氯地平馬來酸鹽沒有發現致畸性或胚胎/胎兒毒性。但是窩仔數量顯著降低（約50％），宮內死亡數量顯著升高（約5倍）。該劑量下氨氯地平延長大鼠妊娠時間和產程。

分別對氨氯地平的致突變性、致畸性、生殖行為影響，以及致癌性進行檢測，結果均為陰性。

纈沙坦
基于傳統的安全藥理學、遺傳毒性、致癌性和對生育影響的臨床前研究顯示，沒有發現對人類有特別的危害。

安全藥理學和長期毒性：在數個動物種屬中進行的各種臨床前安全性研究沒有影響人類使用治療劑量纈沙坦的不良發現。臨床前安全性研究中，高劑量纈沙坦（200～600mg/kg體重/天）造成大鼠紅細胞參數降低（紅細胞，血紅蛋白，紅細胞壓積）以及腎血流動力學變化（雄性大鼠血尿素氮輕微升高，以及腎小管增生和嗜堿性粒細胞增多）。大鼠試驗中的這些劑量（200和600mg/kg/天）分別是最大人用推薦劑量（以mg/m2計）的約6倍和18倍（計算時假定體重60kg的患者口服劑量為320mg/天）。狨猴使用類似劑量出現類似變化，不過情況更嚴重，特別是腎臟變化發展成腎病，包括血尿素氮和肌酐升高。在這兩種動物中還發現了腎小球旁細胞增生。所有變化均是由纈沙坦的藥理學作用引起，導致低血壓時間延長，特別是在狨猴中。人用治療劑量的纈沙坦與腎小球旁細胞增生沒有相關性。

生殖毒性：口服劑量最高達到200mg/kg/天的時，纈沙坦對雄性大鼠和雌性大鼠的生育能力沒有不良影響。小鼠、大鼠和家兔的胚胎-胎兒發育研究（II期）中，大鼠給予≥600mg/kg/天纈沙坦時觀察到胎兒毒性和母體毒性，家兔中觀察到胎兒和母體毒性的劑量≥10mg/kg/天。在圍產期和出生后發育毒性（III期）研究中，在孕晚期和哺乳期間大鼠子代給予600mg/kg/天藥物發現存活率稍有降·低，發育稍有延遲。

致突變性：在各種標準的體外和體內遺傳毒性研究中，纈沙坦在基因水平和染色體水平上均沒有潛在的致突變性。

致癌性：在喂食小鼠和大鼠飼料中加纈沙坦，最高劑量分別為160和200mg/kg/天，持續兩年時間，沒有觀察到致癌性。


【協安之藥代動力學】



線性
纈沙坦和氨氯地/平都呈線性藥代動力學。
氨氯地平
吸收
單劑口服治療劑量的氨氯`地平后，氨氯地平的血漿濃度在6~12小時內達峰。絕對生物利用度為64％~80％。食物不影響氨氯地平的生物利用度。

分布
分布容積約為21L/kg。氨氯地平的^體外研究表明，約97.5％的循環藥物與高血壓患者的血漿蛋白結合。

生物轉化
氨氯地平在肝中廣泛（約90％）代謝為無活性的物質。
排泄*
氨氯地平按兩相方式從血漿中消除，末端消除半衰期約為30~50小時。連續服用7~8天后，達到穩態血漿濃度。10％的氨氯地平原型和60％的氨氯地平代謝物經尿液排泄。

纈沙坦
吸收
單劑口服纈沙坦后，吸收迅速，但吸收量在較大范圍內波動。纈沙坦的平均絕對生物利用度為23％（范圍為23±7）。在研究劑量范圍內，纈沙坦的藥代動力學呈線性。每日一次口服時，纈沙坦幾乎沒有蓄積。男性和女性的血藥濃度相似。

食物使纈沙坦的藥時曲線-下面積（AUC）減少48％，Cmax降低59％。但是，從給藥后8小時起，進食和空腹狀態下的血藥濃度相似。AUC和Cmax降低，不會導致治療作用出現臨床顯著性降低，因此，可以在進食或空腹狀態下服用纈沙坦。

分布
纈沙坦與血清蛋白的高度結合率（94~97％），主要與血清白蛋白結合。在1周內達穩態。穩態分布容積約為17升。與肝血流量（約為30L/h）相比，血漿清除率相對較低（約為2L/h）。

消除
纈沙坦呈多指數衰減動力學（初期，α半衰期<1h；終末，β半衰期約為9h）。
吸收的纈沙坦主要以原型排泄，約70％經糞便排泄，30％經尿液排泄。
纈沙坦/氨氯地平*
口服纈沙坦氨氯地平片后，纈沙坦和氨氯地平的血漿濃度分別在3和6~8小時內達峰。協安之的吸收速度和程度與單獨服用纈沙坦片和氨氯地平片時的生物利用度相當。

特殊群體
兒童
尚未獲得兒童群體的藥代動力學數據。
老年人患者
年輕患者和老年患者服用氨氯地平的血漿濃度達峰時間相似。老年患者的氨氯地平清除率有降低的趨勢，導致AUC升高，消除半衰期延長。

與年輕患者相比，老年患者纈沙坦的系統暴露量略有升高，但未顯示任何臨床意義。

腎功能損傷
腎功能損傷不會顯著影響氨氯地平的藥代動力學。不同程度的腎損傷患者，腎功能（以肌酐清除率計）與纈沙坦暴露量（以AUC計）之間沒有明顯的相關性。所以，輕中度腎功能損傷患者可以按照常規起始劑量接受治療。

目前尚無重度腎功能損傷（肌酐清除率<10mL/min）患者的用藥數據。重度腎損傷患者應慎用。

肝功能損傷
氨氯地平經肝臟廣泛代謝，肝功能損傷的患者，氨氯地平的清除率降低，導致AUC約升高40～60％。纈沙坦主要有膽汁消除，輕中度慢性肝病患者的纈沙坦暴露量（以AUC值計）平均為健康志愿者（年齡、性別和體重匹配）的兩倍。肝病患者或膽道阻塞性疾病患者應慎用協安之。

【協安之貯藏】
密封，30℃以下保存
【協安之有效期】
24個月
【協安之批準文號】
【協安之生產企業】
企業名稱：花園藥業股份有限公司