【漢奈佳適應(yīng)癥】
適用于人類表皮生長因子受體2(HER2)陽性的早期乳腺癌成年患者，在接受含曲妥珠單抗輔助治療之后的強化輔助治療。
【漢奈佳用法用量】
預(yù)防腹瀉
推薦在治療的前2個周期(56天)期間給予止瀉藥預(yù)防，并應(yīng)在首劑奈拉替尼給藥時開始(見[用法用量]劑量調(diào)整、[注意事項])。
指導(dǎo)患者按照表1所示服用洛哌丁胺，調(diào)整使用頻率將每日排便控制在1-2次。
表1：洛哌丁胺預(yù)防性用藥

奈拉替尼用藥時間：第1-2周(第1-14天)洛哌丁胺劑量和服藥頻率4mg，每日三次
奈拉替尼用藥時間：第3-4周(第15-28天)洛哌丁胺劑量和服藥頻率4mg，每日兩次
奈拉替尼用藥時間：第5-8周(第29-56天)洛哌丁胺劑量和服藥頻率4mg，每日兩次
奈拉替尼用藥時間：第9-52周(第57-365天)洛哌丁胺劑量和服藥頻率4mg按需使用，不得超過16mg/天

根據(jù)臨床需要，可以通過暫時中斷奈拉替尼給藥或減少其用藥劑量來控制腹瀉(見[用法用量]劑量調(diào)整)。
推薦劑量及方案
奈拉替尼的推薦劑量為240mg(6片)，每天一次，隨餐服用，連續(xù)用藥一年。
指導(dǎo)患者在每天大致同一時間服用奈拉替尼。應(yīng)整片吞服奈拉替尼(藥片在吞服前不得咀嚼、壓碎或劈開)。
如果患者漏服，不得補服漏服的劑量，應(yīng)指導(dǎo)患者按每日劑量于次日重新服用奈拉替尼。
劑量調(diào)整
針對不良反應(yīng)的劑量調(diào)整
建議根據(jù)個體安全性與耐受情況調(diào)整奈拉替尼的劑量。可能需要中斷給藥和/或減少劑量來控制某些不良反應(yīng)，參見表2至表5。對于未能從治療相關(guān)毒性中恢復(fù)至0-1級、有導(dǎo)致治療延遲＞3周的毒性或不能耐受每天120mg的患者，停止使用奈拉替尼。如臨床指征所示，其他臨床情況可能會導(dǎo)致劑量調(diào)整(例如不可耐受的毒性，持續(xù)性的2級不良反應(yīng)等)。
表2：針對不良反應(yīng)的奈拉替尼劑量調(diào)整
劑量水平推薦起始劑量奈拉替尼劑量每日240mg
劑量水平第一次劑量減少奈拉替尼劑量每日200mg
劑量水平第二次劑量減少奈拉替尼劑量每日160mg
劑量水平第三次劑量減少奈拉替尼劑量每日120mg

表3：奈拉替尼劑量調(diào)整和管理-全身毒性1

毒性嚴(yán)重程度23級措施停止使用奈拉替尼直至3周內(nèi)恢復(fù)至≤1級或基線。之后，以下一個較低劑量水平重新服用奈拉替尼。
毒性嚴(yán)重程度24級措施永久停用奈拉替尼。


1參考下面的表4和表5來管理腹瀉和肝臟毒性
2根據(jù)CTCAEv4.0
針對腹瀉的劑量調(diào)整
腹瀉管理需要通過正確使用止瀉藥、飲食改變以及適當(dāng)調(diào)整奈拉替尼劑量。表4中列出了在腹瀉情況下奈拉替尼劑量調(diào)整的指南。
表4：針對腹瀉的劑量調(diào)整
腹瀉的嚴(yán)重程度1：?1級腹瀉[每天排便次數(shù)比基線增加＜4次]
?持續(xù)＜5天的2級腹瀉[每天排便次數(shù)比基線增加4-6次]
?持續(xù)≤2天的3級腹瀉[每天大便次數(shù)相對于基線增加≥7次；失禁；需住院治療；日常生活自理能力受限]
措施：?調(diào)整止瀉治療
?飲食調(diào)整
?為防止脫水應(yīng)維持約2升的液體攝入
?一旦腹瀉緩解為≤1級或基線水平，則在服用奈拉替尼時給予洛哌丁胺每次4mg
腹瀉的嚴(yán)重程度1
任何等級的并發(fā)癥2
?持續(xù)5天或更長時間的2級腹瀉3
?持續(xù)超過2天的3級腹瀉3：
措施?暫停奈拉替尼治療
?飲食調(diào)整
?為防止脫水應(yīng)維持約2升的液體攝入
?如果在一周或者更短時間內(nèi)將腹瀉緩解至0-1級，則采用相同劑量重新開始奈拉替尼治療。
?如果在超過一周時間內(nèi)將腹瀉緩解至0-1級，則在降低劑量下重新開始奈拉替尼治療(見表2)
?一旦腹瀉緩解為≤1級或基線水平，則在重新開始服用奈拉替尼時給予洛哌丁胺每次4mg

?4級腹瀉[危及生命；需要緊急醫(yī)療干預(yù)]永久終止奈拉替尼治療
每天120mg劑量下腹瀉程度達(dá)2級或更高永久終止奈拉替尼治療
1根據(jù)CTCAEv4.0
2并發(fā)癥包括脫水、發(fā)熱、低血壓、腎衰或3或4級中性粒細(xì)胞減少癥
3盡管接受了最佳藥物治療
針對肝臟損害的劑量調(diào)整
?重度肝臟損害患者(ChildPughC)中奈拉替尼起始劑量降低至80mg。對于輕度至中度肝臟損害(ChildPughA或B)患者，不推薦劑量調(diào)整(見[不良反應(yīng)]及[藥理毒理])。
針對肝臟毒性的劑量調(diào)整
?表5中列出了肝臟毒性情況下奈拉替尼劑量調(diào)整的指南。對于發(fā)生需要靜脈輸液治療的≥3級腹瀉或任何肝臟毒性的體征或癥狀，如疲乏加重、惡心、嘔吐、右上腹疼痛或壓痛、發(fā)熱、皮疹或嗜酸粒細(xì)胞增多的患者，應(yīng)評估肝功能的變化。肝臟毒性評價期間還應(yīng)收集分段膽紅素和凝血酶原時間(見[注意事項])。
表5：針對肝臟毒性的劑量調(diào)整
肝臟毒性的嚴(yán)重程度1?3級ALT(＞5-20×ULN2)或
?3級膽紅素(＞3-10×ULN)
措施
停用奈拉替尼直至恢復(fù)至≤1級
?評估其它原因
?如果在3周內(nèi)恢復(fù)至≤1級，則在下一個較低劑量水平重新服用奈拉替尼。減少一次劑量后再次發(fā)生3級ALT或膽紅素增高，則永久停用奈拉替尼
肝臟毒性的嚴(yán)重程度1??4級ALT(＞20×ULN)或
?4級膽紅素(＞10×ULN)
措施
?永久停用奈拉替尼
?評估其它原因
1根據(jù)CTCAEv4.0
2ALT=丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；ULN=正常值上限
聯(lián)合使用降低胃酸的藥物
質(zhì)子泵抑制劑(PPI)：避免與奈拉替尼聯(lián)合用藥(見[藥物相互作用])。
H2受體拮抗劑：在下一劑H2受體拮抗劑給藥前至少2小時或在H2受體拮抗劑給藥后10小時服用奈拉替尼(見[藥物相互作用])。
抗酸藥：在抗酸藥給藥3小時后方可給予奈拉替尼(見[藥物相互作用])。
【漢奈佳注意事項】
腹瀉
奈拉替尼治療期間曾報告了重度腹瀉及由腹瀉引起的并發(fā)癥，如脫水、低血壓和腎衰。在ExteNET研究中，95％的奈拉替尼治療患者報告了腹瀉，研究未使用任何預(yù)防性止瀉藥。在奈拉替尼組中，3級腹瀉發(fā)生率為40％，4級腹瀉發(fā)生率為0.1％。大多數(shù)患者(93％)在治療的第一個月發(fā)生腹瀉，至首次發(fā)生≥3級腹瀉的中位時間為8天(范圍，1-350)，≥3級腹瀉的中位累積持續(xù)時間為5天(范圍，1-139)(見[不良反應(yīng)])。
預(yù)防性使用止瀉藥可降低腹瀉發(fā)生率和腹瀉的嚴(yán)重程度。指導(dǎo)患者于第一劑奈拉替尼給藥時即開始預(yù)防性服用止瀉藥洛哌丁胺，持續(xù)用藥2個周期(56天)(見[用法用量]止瀉藥預(yù)防)。根據(jù)臨床需要可考慮在洛哌丁胺基礎(chǔ)上添加其他藥物(見[不良反應(yīng)])。
監(jiān)測患者的腹瀉情況，并按需使用額外的止瀉藥進(jìn)行治療。發(fā)生重度腹瀉伴脫水時，可按需補充液體和電解質(zhì)、中斷奈拉替尼、減少后續(xù)的奈拉替尼給藥劑量(見[用法用量]劑量調(diào)整)。3級/4級腹瀉或任何等級的出現(xiàn)并發(fā)癥(脫水、發(fā)熱、中性粒細(xì)胞減少癥)的腹瀉，應(yīng)根據(jù)臨床指征行糞便培養(yǎng)，以排除感染性因素。
肝臟毒性
奈拉替尼與肝臟毒性(特征為肝酶升高)有關(guān)。在ExteNET研究中，9.7％的患者發(fā)生丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高≥2×ULN，5.1％的患者發(fā)生天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)升高≥2×ULN，1.7％的患者發(fā)生AST或ALT升高＞5×ULN(≥3級)。由于肝臟毒性或轉(zhuǎn)氨酶升高導(dǎo)致停藥的患者為1.7％。
開始治療后的前3個月應(yīng)每月監(jiān)測總膽紅素、AST、ALT和堿性磷酸酶，然后在治療期間每3個月監(jiān)測總膽紅素、AST、ALT和堿性磷酸酶，并結(jié)合臨床指征。在發(fā)生3級腹瀉或有肝臟毒性體征或癥狀(如疲乏加重、惡心、嘔吐、右上腹壓痛、發(fā)熱、皮疹或嗜酸粒細(xì)胞增多)的患者中也應(yīng)檢測這些指標(biāo)(見[用法用量]劑量調(diào)整及[不良反應(yīng)])。
胚胎-胎兒毒性
基于動物研究發(fā)現(xiàn)及其作用機制，給予妊娠女性奈拉替尼治療可能引起胎兒傷害。在動物生殖研究的器官發(fā)生過程中將奈拉替尼給予妊娠兔，在母體AUC約為接受臨床推薦劑量的患者AUC的0.2倍時可導(dǎo)致流產(chǎn)、胚胎-胎仔死亡和胎仔異常。應(yīng)告知妊娠女性奈拉替尼對胎兒的潛在風(fēng)險。建議育齡女性在治療期間和最后一劑給藥后至少1個月內(nèi)采取有效的避孕措施；如果男性患者的女性伴侶有生殖能力，建議在治療期間和最后一劑奈拉替尼后3個月內(nèi)采取有效的避孕措施。
(見[孕婦及哺乳期婦女用藥]及[藥理毒理])。
肝臟損害
對于輕度至中度肝臟功能損害(ChildPughA或B)的患者無需調(diào)整劑量。患有重度肝臟功能損傷(ChildPughC類)的患者奈拉替尼清除率降低，Cmax和AUC增加，因此對于此類患者應(yīng)該降低奈拉替尼的劑量(見[用法用量]及[藥理毒理])。
【漢奈佳禁忌】
無
【漢奈佳性狀】
漢奈佳為紅色橢圓形薄膜衣片，除去包衣后顯白色至黃色。
【漢奈佳有效期】
24個月
【漢奈佳批準(zhǔn)文號】
國藥準(zhǔn)字H20244222
【漢奈佳生產(chǎn)企業(yè)】
藥源生物科技（啟東）有限公司