【威凡適應癥】
威凡為廣譜的三唑類抗真菌藥，適用于下列真菌感染：
（1）侵襲性曲霉病。
（2）非中性粒細胞減少患者中的念珠菌血癥。
（3）對氟康唑耐藥的念珠菌引起的嚴重侵襲性感染（包括克柔念珠菌）。
（4）由足放線病菌屬和鐮刀菌屬引起的嚴重感染。
威凡主要用于進展性、可能威脅生命的真菌感染患者的治療。

【威凡用法用量】
1、靜脈制劑的配制
溶解
未使用的產品或廢棄材料應按當地規定進行處理。

伏立康唑粉針劑使用時先用19ml注射用水或者19ml氯化鈉注射液(9mg/ml[0.9％])溶解成20ml的澄清溶液，溶解后的濃度為10mg/ml。如果無法將稀釋劑吸入粉針劑瓶，則棄去此瓶。推薦使用標準20ml注射器（非自動化注射器），以保證在稀釋時量取準確劑量（19ml）的注射用水或者氯化鈉注射液(9mg/ml[0.9％])。稀釋后搖動藥瓶直至藥物粉末溶解。

本產品僅供單次使用，未用完的溶液應當丟棄。只有清澈、無顆粒的溶液才能使用。

用藥時，已溶解好的濃縮液按所需量加到推薦的、相容的稀釋液中(見下述)，最終配成含量為0.5~5mg/ml的伏立康唑溶液。

稀釋
伏立康唑必須以不高于5mg/mL的濃度滴注，滴注時間須1~2小時。因此，濃度為10mg/mL的伏立康唑應進一步稀釋（可以作為稀釋劑的溶液見下文）：
1.根據患者體重，計算稀釋10mg/mL伏立康唑濃縮液的所需體積（見表1）
2.為加入所需體積的伏立康唑濃縮液，需從輸注袋或輸注瓶中吸掉和棄去至少同樣體積的稀釋劑。當加入10mg/mL伏立康唑濃縮液時，輸注袋或輸注瓶中剩余的稀釋劑應可使藥物的最終濃度介于0.5mg/mL和5mg/mL之間。
3.使用合適體積的注射器和無菌技術，從相應數量的伏立康唑粉針劑瓶中吸取所需體積的伏立康唑濃縮液，加入輸注袋或輸注瓶中。丟棄未用完的粉針劑瓶。

伏立康唑最終配制溶液的靜脈滴注速度最快不超過每小時3mg/kg，滴注時間須1～2小時。

注射用伏立康唑為無防腐劑的單劑無菌凍干粉劑。因此，從微生物學的角度，稀釋后必須立即使用。如果不立即滴注，在使用前的保存時間和條件將由使用者負責，保存在2℃到8℃的溫度下，除非是在嚴格控制的、經過驗證的無菌條件下進行溶解的，否則保存時間不得超過24小時。

伏立康唑可以采用下列注射液稀釋：
9mg/ml(0.9％)的氯化鈉注射液
復方乳酸鈉注射液
5％葡萄糖和復方乳酸鈉注射液
5％葡萄糖和0.45％氯化鈉注射液
5％葡萄糖注射液
含有20mEq氯化鉀的5％葡萄糖注射液
0.45％氯化鈉注射液
5％葡萄糖和0.9％氯化鈉注射液
伏立康唑與其他溶液的相容性尚不清楚。參見“配伍禁忌”。
配伍禁忌
威凡禁止和其它藥物，包括腸道外營養劑（如Aminofusin10％Plus）在同一靜脈輸液通路中同時滴注。伏立康唑與Aminofusin10％Plus物理不相容，二者在4℃儲存24小時后可產生不溶性微粒。威凡滴注結束后，其靜脈輸液通路可能可用于其它藥物的滴注。
血制品和短期輸注的電解質濃縮液：開始伏立康唑治療前應糾正電解質紊亂，如低鉀血癥、低鎂血癥和低鈣血癥（參見[用法用量]和[注意事項]部分）。即使是各自使用不同的輸液通路，威凡禁止和血制品或短期輸注的電解質濃縮液同時滴注。
全腸外營養液：使用威凡時不需要停用全腸外營養，但需要分不同的靜脈通路滴注。如果通過多腔管進行滴注，全腸外營養需要使用與威凡不同的端口。
威凡禁止用4.2％碳酸氫鈉溶液稀釋。

2、劑量的一般考慮
威凡在靜脈滴注前先溶解成10mg/ml，再稀釋至不高于5mg/ml的濃度。靜脈滴注速度最快不超過每小時3mg/kg，每瓶滴注時間須1～2小時。

伏立康唑粉針劑不可用于靜脈推注。

在使用伏立康唑治療前或治療期間應監測血電解質，如存在低鉀血癥、低鎂血癥和低鈣血癥等電解質紊亂應予以糾正。

成人用藥
無論靜脈滴注還是口服給藥，第一天均應給予首次負荷劑量，使其血藥濃度接近于穩態濃度。由于口服劑型的生物利用度很高（96％），在有臨床指征時口服和靜脈滴注兩種給藥方法可以互換。
威凡另有規格為50mg和200mg的片劑，和40mg/ml干混懸劑。

3、推薦劑量及其調整和治療持續時間

治療持續時間
治療持續時間視患者用藥后的臨床療效及微生物學檢測結果而定，謹慎選擇合理治療時間。見[注意事項]。
靜脈用藥的療程不宜超過6個月。對于6個月以上的長期治療，應仔細權衡獲益與風險。

劑量調整（成人）
在使用威凡治療過程中，醫生應當嚴密監測其潛在的不良反應，并根據患者具體情況及時調整藥物方案，參見[不良反應]和[注意事項]。

如果患者治療反應欠佳，口服給藥的維持劑量可以增加到每日2次，每次300mg；體重<40kg的患者,劑量調整為每日2次，每次150mg。

如果患者不能耐受上述較高的劑量，口服給藥的維持劑量可以每次減50mg，逐漸減到每日2次，每次200mg(體重<40kg的患者，減到每日2次，每次100mg)。

如果用于預防，請參見下文。

2歲～<12歲以下的兒童和輕體重青少年（12～14歲且體重<50公斤者）
應按兒童劑量服用伏立康唑，因為與成人相比，這些青少年的伏立康唑代謝方式與兒童更相似。

建議通過靜脈滴注療法開始治療，并且只在取得明顯臨床改善時才考慮口服療法。請注意，8mg/kg靜脈滴注時伏立康唑暴露量大約是9mg/kg口服時伏立康唑暴露量的兩倍。

兒童的推薦劑量是基于干混懸劑的研究。尚未在兒童中進行口服混懸劑和片劑的生物等效性研究。考慮到兒童患者的胃腸通過時間可能較短，片劑在兒童的吸收可能與成人患者不同。因此建議2～<12歲的兒童患者采用口服干混懸劑配方。

對于所有其他青少年（12至14歲且體重≥50kg；15至17歲任何體重），伏立康唑應按成人劑量給藥。

劑量調整（兒童[2至<12歲]和輕體重青少年[12至14歲且<50kg]）
如果患者反應不足，可按照1mg/kg增加劑量（如果最初使用的最大口服劑量為350mg時增幅為50mg）。如果患者無法耐受治療，則按照1mg/kg降低劑量（如果最初使用的最大口服劑量為350mg時降幅為50mg）。
尚未對肝功能或腎功能不全的2～<12歲兒童患者應用威凡進行研究。

成人及兒童中的預防
預防應當從移植當天開始且預防用藥天數最長可為100天。應根據侵襲性真菌感染(IFI)的發生風險盡可能縮短預防用藥天數（根據中性粒細胞減少或免疫抑制確定）。只有當免疫抑制或移植物抗宿主病(GvHD)持續時，移植后的最長預防用藥天數才可持續至180天。

劑量
在各年齡組中推薦的預防給藥方案與治療給藥方案相同。請參見上面的治療給藥方案表格。

預防持續時間
尚未在臨床試驗中對伏立康唑使用時間超過180天的安全性和療效進行充分的研究。
對于180天（6個月）以上的伏立康唑預防使用，需仔細評估效益與風險平衡。

以下內容同時適用于治療和預防
劑量調整
對于預防使用，當缺乏療效或發生治療相關不良事件時，不建議調整劑量。如果發生治療相關不良事件，則必須考慮停用伏立康唑以及使用替代抗真菌藥物。

合并用藥時的劑量調整
與苯妥英合用時，建議伏立康唑的口服維持劑量從每日2次，每次200mg增加到每日2次，每次400mg（體重<40kg的患者，劑量從每日2次，每次100mg增加到每日2次，每次200mg）。
伏立康唑應避免與利福布汀合用。如果必須聯合使用時，建議伏立康唑的口服維持劑量從每日2次，每次200mg增加到每日2次，每次350mg（體重<40kg的患者，劑量從每日2次，每次100mg增加到每日2次，每次200mg）。
與依非韋倫合用時：如伏立康唑的維持劑量增加至每12小時400mg而依非韋倫的劑量減少50％，即減少到300mg每日1次時，伏立康唑可與依非韋倫聯合使用。停用伏立康唑治療的時候，依非韋倫應當恢復到其最初的劑量。

4、老年人用藥
老年人應用威凡時無需調整劑量。

5、腎功能損害者
中度到嚴重腎功能障礙（肌酐清除率<50ml/min）的患者應用威凡時，可發生賦形劑磺丁倍他環糊精鈉（SBECD）蓄積。此種患者宜選用口服給藥，除非應用靜脈制劑的利大于弊。這些患者靜脈給藥時必須密切監測血清肌酐水平，如有異常增高應考慮改為口服給藥。

伏立康唑可經血液透析清除，清除率為121ml/min。4小時血液透析僅能清除少許藥物，無需劑量調整。

靜脈制劑的賦形劑磺丁倍他環糊精鈉（SBECD）在血液透析中的清除率為55ml/min。

6、肝功能損害者
輕度至中度肝硬化患者（Child-PughA和B）伏立康唑的負荷劑量不變，但維持劑量減半。
目前尚無伏立康唑應用于重度肝硬化患者（Child-PughC）的研究。
伏立康唑治療肝功檢查異常患者（天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、堿性磷酸酶（AP）異常或總膽紅素高于正常上限5倍以上）的安全性數據非常有限。
有報道伏立康唑與肝功能檢查異常增高和肝損害臨床體征有關，如黃疸，因此嚴重肝功能損害者應用威凡時必須權衡利弊。
肝功能損害者應用威凡時必須密切監測藥物的毒性反應。

7、兒童用藥
尚未在2歲以下兒童患者中評估威凡的安全性和有效性。

【威凡注意事項】
1、過敏反應：已知對其他唑類藥物過敏者慎用威凡。

2、療程：靜脈用藥的療程不宜超過6個月。

3、心血管系統：
伏立康唑與QTc間期延長有關。已有報道極少數使用威凡的患者發生了尖端扭轉型室性心動過速。這些患者通常伴有一些危險因素，例如曾經接受過具有心臟毒性的化療藥物、心肌病、低鉀血癥或同時使用其他可能會誘發尖端扭轉型室性心動過速的藥物。因此在伴有心律失常危險因素的患者中需慎用伏立康唑，例如：
·先天性或獲得性QT間期延長
·心肌病，特別是目前存在心力衰竭者
·竇性心動過緩有癥狀的心率失常
·同時使用已知能延長QTc間期的藥物
·在使用伏立康唑治療前或治療期間應當監測血電解質，如存在低鉀血癥、低鎂血癥和低鈣血癥等電解質紊亂則應糾正。
一項研究表明：單次給予健康志愿者相當于4倍常規劑量的伏立康唑，未發現有受試者QTc間期超過500毫秒（注：可能因此發生臨床不良事件（如心率失常）的閾值）。

4、靜脈滴注相關反應：在伏立康唑靜脈劑型使用過程中曾觀察到靜脈滴注相關反應，主要是潮紅和惡心。應根據癥狀的輕重考慮是否停藥。

5、肝毒性：在臨床研究中，伏立康唑治療組中嚴重的肝臟反應并不常見（包括肝炎，膽汁瘀積和致死性的暴發性肝衰竭）。肝臟反應的病例主要發生在伴有嚴重基礎疾病（主要為惡性血液病）的患者中。一過性肝臟反應，包括肝炎和黃疸，可以發生在無其他確定危險因素的患者中。通常停藥后肝功能異常即能好轉。

6、監測肝功能：患者接受伏立康唑治療時必須仔細監測肝毒性。臨床監測應包括在開始伏立康唑治療時進行肝功能實驗室檢查（特別是天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）和丙氨酸氨基轉移酶（ALT））并且第一個月內至少每周檢查一次。治療時間應該越短越好，但在根據效益-風險評估后治療繼續的情況下，如果肝功檢查未見改變，檢查頻率可以降為每月一次。患者在治療初以及在治療中發生肝功能異常時均必須常規監測肝功能，以防發生更嚴重的肝臟損害。監測應包括肝功能的實驗室評價（特別是肝功能檢查和膽紅素）。
如果肝功檢查發現指標顯著升高，除非醫生評估患者的效益-風險后認為應該繼續用藥，否則均應該停用伏立康唑。
在兒童和成年人均需進行肝功能監測。

7、視覺不良反應：療程超過28天時伏立康唑對視覺功能的影響尚不清楚。有報道應用威凡時發生視覺不良反應，包括視物模糊、視神經炎和視神經乳頭水腫。如果連續治療超過28天，需監測視覺功能，包括視敏度、視野以及色覺。

8、腎臟不良反應：有報道重癥患者應用威凡時可能發生急性腎衰竭。接受伏立康唑治療的患者有可能也同時合用具有腎毒性的藥物或合并造成腎功能減退的其它疾病。

9、監測腎功能：用威凡時需要監測腎功能，其中包括實驗室檢查，特別是血肌酐值。

10、監測胰腺功能：具有急性胰腺炎高危因素（如最近接受過化療，造血干細胞移植）的患者，尤其是兒童，在接受伏立康唑治療期間應密切監測胰腺功能。在這種臨床情況下可以考慮監測血清淀粉酶或脂肪酶。

11、皮膚不良反應：在治療中罕有發生剝脫性皮膚反應者，如史蒂文斯-約翰遜綜合征（Stevens-Johnsonsyndrome）。如果患者出現皮疹，則需嚴密觀察。若皮損加重，必須停藥。
此外，伏立康唑與光毒性和假性卟啉癥有關。建議所有患者（包括兒童）在伏立康唑治療期間避免日光直射，并且適當使用防護服和有高防曬因子（SPF）的防曬霜等措施。

12、長期治療
對于180天（6個月）以上的長期暴露（治療或預防），需仔細評估效益與風險平衡，因此，醫生應該考慮是否有必要限制伏立康唑的暴露量。已有長期使用伏立康唑發生以下嚴重不良事件的報道：
在一些有光毒性反應的患者中，已有伏立康唑長期治療患者發生皮膚鱗狀細胞癌（SCC）的報道。如果患者發生光毒性反應，咨詢各科室意見后應該考慮停用伏立康唑和使用替代抗真菌藥物，并將患者轉診至皮膚科。為了對癌前病變進行早期診斷和管理，有光毒性相關病變發生卻繼續使用伏立康唑的情況下，需系統性和定期進行皮膚病變評估。如果確診癌前病變或者皮膚鱗狀細胞癌，應停用伏立康唑。
在移植患者中，已有非感染性骨膜炎合并氟化物和堿性磷酸酶升高的報道。如果患者出現與氟中毒或骨膜炎表現一致的骨骼疼痛和影像學表現，應停用伏立康唑。

13、兒童用藥：
威凡在2歲以下兒童中的安全性和有效性尚未建立。伏立康唑適用于年齡≥2歲的兒童患者。兒童和成年人均需監測肝功能。吸收不良和體重特別低的2歲到12歲以下兒童患者中，口服生物利用度有限。這種情況下，建議靜脈應用伏立康唑。
兒童人群中的光毒性反應頻率更高。由于據報告其會向SCC發展，因此必須對該患者人群采取嚴格的光保護措施。對于出現光老化損傷（例如雀斑樣痣或雀斑）的兒童，建議避免陽光照射并進行皮膚病學隨訪（即使在停止治療后）。

14、預防
如果發生治療相關不良事件（肝臟毒性、光毒性及SCC等嚴重皮膚反應、嚴重或長期視覺障礙和骨膜炎），則必須考慮停用伏立康唑并使用替代抗真菌藥物。

15、苯妥英（CYP2C9底物和強CYP450誘導劑）
威凡應盡量避免與苯妥英合用，權衡利弊后必須同時應用時，建議密切監測苯妥英的濃度。

16、依非韋倫（CYP450誘導劑；CYP3A4抑制劑和底物）
伏立康唑與依非韋倫合用時，伏立康唑的劑量應當每12小時增加到400mg，而依非韋倫的劑量應當每24小時減少到300mg。

17、利福布汀（強CYP450誘導劑）
兩者合用時需密切監測全血細胞計數以及利福布汀的不良反應。除非利大于弊，否則應避免同時應用這兩種藥物。

18、利托那韋（強CYP450誘導劑；CYP3A4抑制劑和底物）
伏立康唑應當避免與低劑量利托那韋(100mg每日2次)合用，除非對患者的利益/風險評估證明應該使用伏立康唑。

19、依維莫司（CYP3A4底物，P-gp底物）
不推薦伏立康唑和依維莫司聯合使用，因為伏立康唑預期會顯著增加依維莫司的藥物濃度。目前由于數據不足，尚無針對聯合使用情況下的劑量推薦。

20、美沙酮(CYP3A4底物)
當與伏立康唑合用時，需要密切監測美沙酮的不良反應和毒性，包括QTc間期延長，因為與伏立康唑合用時，美沙酮的血藥濃度會升高。可能需要降低美沙酮劑量。

21、短效阿片類藥物（CYP3A4的底物）
與伏立康唑合用時，應考慮減少阿芬太尼、芬太尼和其它與阿芬太尼結構類似并且通過CYP3A4代謝的短效阿片類藥物（如舒芬太尼）的劑量。當阿芬太尼與伏立康唑合用時，其半衰期延長4倍，一項獨立研究顯示，與伏立康唑合用可使芬太尼的平均AUC0-∞升高，因此有必要密切監測阿片類藥物相關的不良反應（包括延長其呼吸監護期）。

22、長效阿片類藥物（CYP3A4底物）
與伏立康唑合用時，應考慮降低羥考酮和其他通過CYP3A4代謝的長效阿片類藥物（如氫可酮）的劑量，并密切監測阿片類藥物相關的不良反應。

23、氟康唑（CYP2C9,CYP2C19和CYP3A4抑制劑）
健康人群口服伏立康唑與口服氟康唑合用時，伏立康唑的Cmax和AUCτ顯著增加。尚未確定降低伏立康唑和氟康唑劑量或給藥頻率以消除該影響的方法。在使用氟康唑后接著使用伏立康唑時，建議監測伏立康唑相關的不良反應。

24、鈉含量：每瓶威凡含217.6mg鈉。在需要限鈉飲食的患者要考慮這一點。

25、對駕駛和操作機器能力的影響
伏立康唑對駕駛和使用機器的能力可能有一定影響。威凡可能會引起一過性的、可逆性的視覺改變，包括視物模糊、視覺改變、視覺增強和/或畏光。患者出現上述癥狀時必須避免從事有危險的工作，例如駕駛或操作機器。

26、胚胎-胎兒毒性
伏立康唑應用于孕婦時可導致胎兒損害。
動物試驗中，使用伏立康唑和致畸形，胚胎毒性，妊娠期延長，難產和胚胎死亡有關系。如在孕期使用伏立康唑,或在用藥期間懷孕，應告知患者威凡對胎兒的潛在危險。

27、實驗室檢查
使用伏立康唑前應糾正電解質紊亂，包括低鉀血癥、低鎂血癥和低鈣血癥。
患者處理應當包括實驗室評價腎功能（尤其是血清肌酐）和肝功能（尤其是肝功能檢查和膽紅素）。

28、藥物相關作用
見[藥物相互作用]。

【威凡禁忌】
1、威凡禁用于對其活性成份或其賦形劑超敏者。
2、威凡禁止與CYP3A4底物聯合使用，包括特非那汀、阿司咪唑、西沙必利、匹莫齊特和奎尼丁等。因為威凡可使上述藥物的血濃度增高，導致QT間期延長，并且偶見尖端扭轉性室性心動過速。
3、威凡禁止與西羅莫司聯合使用。伏立康唑可顯著增加西羅莫司的血藥濃度，因此，禁止合用這兩種藥物。
4、威凡禁止與利福平、卡馬西平和苯巴比妥聯合使用。這些藥物可能會顯著降低威凡的血濃度，因此，威凡禁止與這些藥物合用。
5、威凡禁止以標準劑量與400mg（每日一次）或更高劑量的依非韋倫聯合使用。健康受試者同時應用此劑量的依非韋倫與伏立康唑，伏立康唑的血藥濃度顯著降低。伏立康唑也能顯著降低依非韋倫的血藥濃度。
6、威凡禁止與高劑量的利托那韋（每次400mg及以上，每日2次）聯合使用。健康受試者同時應用此劑量的利托那韋與伏立康唑，伏立康唑的血藥濃度顯著降低。
7、威凡禁止與麥角生物堿類藥物聯合使用，包括麥角胺、二氫麥角胺等。麥角生物堿類藥物為CYP3A4的底物，二者合用后麥角類藥物的血藥濃度可能會增高而導致麥角中毒。
8、威凡禁止與圣約翰草聯合使用。

【威凡性狀】
威凡為白色或類白色粉末或白色固體。

【威凡有效期】
36個月

【威凡生產企業】
企業名稱：PfizerLimited
地址：RamsgateRoad,Sandwich,Kent,CT139NJ,UnitedKingdom
生產廠：Pharmacia&UpjohnCompany
廠商地址：7000PortageRoad,Kalamazoo,MI49001,USA
分包裝企業名稱：FarevaAmboise
分包裝企業地址：ZoneIndustrielle,29RoutedesIndustries,37530Poce-sur-Cisse,France