以干擾素為基礎(chǔ)的方案治療慢性丙型肝炎的療效越來越高，半數(shù)以上的病人可以將病毒清除。更加理想的方案是治療早期能做出判斷，哪些病人不會(huì)應(yīng)答并盡早停藥，這樣可以避免浪費(fèi)及由于不必要的治療給患者所帶來的不便。為達(dá)到這一目的，我們檢驗(yàn)了聚乙二醇干擾素α-2b聯(lián)合利巴韋林(表示為PEG/R)在治療開始數(shù)周內(nèi)不同程度的病毒抑制(early virologic response, EVR，早期病毒學(xué)應(yīng)答)對(duì)療效預(yù)測的準(zhǔn)確性。EVR的最佳定義是開始治療后第12周，丙肝病毒RNA(HCV RNA)比基線下降至少2個(gè)數(shù)量級(jí)。根據(jù)治療方案的不同，69%至76%的病人達(dá)到這一域值，其中67%至80%的病人達(dá)到持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答。沒有達(dá)到早期病毒學(xué)應(yīng)答的病人進(jìn)一步治療后仍沒有應(yīng)答。如果給沒有早期病毒應(yīng)答的病人盡早停藥，則可省下20％以上的藥費(fèi)。總之，慢性丙肝治療開始后早期確定病毒下降水平是值得的，可以給患者明確的目標(biāo)，激勵(lì)他們在治療的最初幾個(gè)月堅(jiān)持治療，并在治療期間設(shè)立階段性目標(biāo)，在不同的階段評(píng)估是否需要繼續(xù)治療。能夠完成開始12周治療的病人，多數(shù)達(dá)到早期病毒學(xué)應(yīng)答，并有很高的機(jī)率獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答。沒有達(dá)到早期病毒學(xué)應(yīng)答的病人，即使再延長9個(gè)月的治療也不會(huì)清除病毒，對(duì)這些病人可以考慮果斷停藥。

 

　　丙型肝炎病毒(HCV)復(fù)制速度快，每天產(chǎn)生1010－1012個(gè)病毒顆粒，而半衰期只有幾個(gè)小時(shí)，因此，當(dāng)給予強(qiáng)抗病毒藥物如干擾素后，病毒水平迅速下降。關(guān)于病毒動(dòng)力學(xué)的研究表明，給一個(gè)劑量干擾素后24－48小時(shí)內(nèi)，病毒水平下降迅速，可使HCV RNA水平下降達(dá)4個(gè)數(shù)量級(jí)，這一快速下降階段稱為第一相。病毒水平在第一相的快速下降代表藥物直接抑制了細(xì)胞內(nèi)HCV病毒的生產(chǎn)和釋放，下降的速率取決于干擾素的劑量和病毒的基因型。但是，這種早期HCV RNA快速下降與干擾素治療的最終應(yīng)答沒有相關(guān)性。相反，最終應(yīng)答與緊接第一相后的第二相緊密相關(guān)，第二相表現(xiàn)為下降緩慢、持久且變異性大。第二相被認(rèn)為代表被感染的肝細(xì)胞的破壞，受干擾素劑量和病毒基因型的影響很小，第二相下降的速率與持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR)緊密相關(guān)。因此，開始干擾素治療的前幾周內(nèi)病毒水平的變化可能與病毒的最終清除密切相關(guān)。

 

　　本研究的目的：觀察聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療早期HCV RNA水平的變化是否可以準(zhǔn)確預(yù)測持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答，如果不應(yīng)答者能早期停藥，就可以避免不必要的繼續(xù)治療所造成的浪費(fèi)和不便。治療的策略是根據(jù)早期病毒學(xué)應(yīng)答(EVR)確定不應(yīng)答的病人并早期停藥，本研究還將分析這種治療策略所帶來的可能的醫(yī)藥費(fèi)用節(jié)省情況。

 

病人和方法

 

病人：

　　Manns等在新近報(bào)告的國際臨床試驗(yàn)中，比較了長效干擾素a-2b(長效干擾素α-2b；先靈葆雅公司生產(chǎn)，Kenilworth, NJ)聯(lián)合利巴韋林(Rebetol; 先靈葆雅公司)與普通干擾素(甘樂能；先靈葆雅公司生產(chǎn))聯(lián)合利巴韋林的療效，我們對(duì)該試驗(yàn)的數(shù)據(jù)進(jìn)行了回顧性分析，以確定EVR能否用來預(yù)測最終治療結(jié)果。由于該試驗(yàn)中的一組，長效干擾素α-2b1.5mg/kg聯(lián)合利巴韋林800mg/天方案(表示為PEG/R)已被FDA批準(zhǔn)，因此，我們對(duì)該組內(nèi)511例的應(yīng)答情況做了最深入的分析。我們還分析了該組內(nèi)的一個(gè)亞組，即接受了按體重給藥方案治療的病人(n=174)，按體重給藥方案就是長效干擾素α-2b1.5mg/kg/周，加利巴韋林³10.6mg/kg/天(表示為PEG/R³10.6)，該方案是在美國以外批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)治療，是目前更為理想的方案。最后，對(duì)普通干擾素3MIU，每周三次，聯(lián)合利巴韋林1000－1200mg/天(治療前體重<75kg者，1000mg；體重³75kg者，1200mg)治療組的505例病人也做了比較(I/R)。所有病人都治療48周，研究前簽署知情同意書，研究方案通過各試驗(yàn)中心倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。研究用的數(shù)據(jù)庫由該項(xiàng)目的資助者創(chuàng)建和維護(hù)。

 

　　由一個(gè)病理學(xué)家對(duì)組織學(xué)活動(dòng)進(jìn)行評(píng)估，利用組織學(xué)活動(dòng)指數(shù)(HAI)進(jìn)行分級(jí)，該病理學(xué)家不知道治療方案及肝穿活檢時(shí)間。治療前、治療4、12、24及48周時(shí)，用定量PCR方法檢測血清HCV RNA水平，所用的PCR方法可檢測的動(dòng)態(tài)范圍從102到108個(gè)拷貝/mL(國家遺傳研究所，洛杉磯，CA)。持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的確認(rèn)是治療結(jié)束及治療結(jié)束后24周時(shí)血清HCV RNA陰性。利用以前介紹過的INNOLIPA HCV儀器(Innogenetics,Zwijnaarde,  比利時(shí))進(jìn)行HCV的基因型測定。

 

　　為評(píng)估堅(jiān)持治療對(duì)持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的作用，我們使用了以前采用的藥物療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)適用于HCV治療藥物、HIV治療藥物、抗高血壓治療藥及口服腫瘤治療藥物的療效評(píng)估。堅(jiān)持治療的定義是總干擾素的劑量³80%，利巴韋林劑量³80%，³80%的預(yù)計(jì)療程。未堅(jiān)持治療的病人包括藥物減量(兩種藥物中的任何一個(gè)的劑量減至<80%)，或者過早停藥(少于處方療程的80%)。

 

EVR定義：

　　為確定如何定義EVR，才能最有效地預(yù)測哪些病人將不能達(dá)到SVR，分別在開始治療后4、12、24周測定血清HCV RNA水平，HCV RNA水平的下降程度以比基線值下降的半對(duì)數(shù)表示。在定義EVR時(shí)，我們力求盡可能準(zhǔn)確地將非應(yīng)答者與持續(xù)應(yīng)答者分開。然后運(yùn)用這一理想的EVR定義評(píng)價(jià)停藥原則的作用，根據(jù)該停藥原則，沒有達(dá)到EVR的病人應(yīng)該停藥。我們的目標(biāo)是設(shè)計(jì)一套規(guī)則，按照這套規(guī)則進(jìn)行治療可以使盡可能多的非應(yīng)答者避免不必要的治療，另一方面，又可以防止那些完成全療程后將會(huì)最終達(dá)到持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的病人過早地停藥。因此，我們力求使給出的EVR定義能在不放過最可能達(dá)到持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答者的同時(shí)(敏感性最高)，最大程度地排除非應(yīng)答者(陰性預(yù)測值最高)。我們分析了能夠停藥的病人所占的比例，可能達(dá)到SVR病人的丟失比例，以及由此可能節(jié)省下來的的醫(yī)藥費(fèi)用有多少。

 

統(tǒng)計(jì)分析

　　每種EVR定義的可能性根據(jù)ITT分析來確定，為了做到這一點(diǎn)，在某個(gè)時(shí)間點(diǎn)丟失的病毒學(xué)數(shù)據(jù)做為沒有病毒學(xué)應(yīng)答處理。相反，在比較達(dá)到與沒有達(dá)到EVR病人的特點(diǎn)時(shí)，如果病人在該時(shí)間點(diǎn)上的病毒學(xué)數(shù)據(jù)丟失，則排除這些病人(即無法確定EVR時(shí))。比較兩組病人基線特征的差別時(shí)，對(duì)兩分法變量用c2檢驗(yàn)，對(duì)連續(xù)性變量用雙側(cè)t檢驗(yàn)。用c2檢驗(yàn)比較應(yīng)答率。

 

治療成本分析

　　為了估計(jì)利用EVR鑒別非應(yīng)答者并停藥原則在經(jīng)濟(jì)上的影響，我們假定基因1型丙肝治療48周，基因2/3型治療24周，還假定只有未達(dá)到EVR時(shí)才終止治療，不考慮其它減量或停藥的原因。只考慮醫(yī)療成本和病毒檢測。我們假定，為確定EVR，只做一次基線和一次治療期間的病毒檢測(假定的對(duì)照組沒有做病毒檢測)。不包括由監(jiān)測治療的實(shí)驗(yàn)室檢查、長期并發(fā)癥、勞動(dòng)力的喪失及生活質(zhì)量下降引起的成本。結(jié)果表術(shù)為與沒有達(dá)到EVR，也沒有停藥的全療程治療相比，與如果24周時(shí)PCR仍為陽性就停藥的標(biāo)準(zhǔn)治療方案相比，成本下降的比例。

 

結(jié)果

　　EVR的定義為治療開始后的特定時(shí)間段內(nèi)病毒水平下降的幅度。表1列出了研究過的定義方法。在治療的病人中(有或沒有SVR)，達(dá)到EVR和治療結(jié)果的病例列入長效干擾素α-2b1.5mg/kg聯(lián)合利巴韋林800mg/天方案(PEG/R)治療組。EVR的定義越嚴(yán)格，即要求的HCR RNA下降幅度越大或者說治療開始后的時(shí)間越短，則獲得EVR的例數(shù)越少。例如，檢驗(yàn)過的EVR定義中最嚴(yán)格的一種是治療4周時(shí)，PCR檢測HCV RNA陰性，按照這一定義，長效干擾素α-2b1.5mg/kg，聯(lián)合利巴韋林800mg/天方案(PEG/R)治療組中，只有29.4%達(dá)到這一EVR，而在治療后相同時(shí)間點(diǎn)，74.4%病人的HCV RNA水平下降至少一個(gè)數(shù)量級(jí)。與此相似，與4周時(shí)29.4%的轉(zhuǎn)陰率相比，12周時(shí)的轉(zhuǎn)陰率為60.3%。

 

表1. 根據(jù)不同的EVR定義，在聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林(800mg)治療的病人中，達(dá)到EVR及其它治療結(jié)果的比例，EVR的定義為治療開始后某個(gè)時(shí)間點(diǎn)的HCV RNA水平對(duì)基線的變化值。

 

血清HCV RNA變化 治療周數(shù) 達(dá)到EVR的百分比 治療結(jié)果(%) EVR／SVR§

無應(yīng)答† 達(dá)SVR‡

未達(dá)到EVR* 達(dá)到EVR

PCR陰性

下降3-log或PCR陰性

下降2-log或PCR陰性

下降1-log或PCR陰性

PCR陰性

下降3-log或PCR陰性

下降2-log或PCR陰性

下降1-log或PCR陰性

PCR陰性 4

4

4

4

12

12

12

12

24 150/511(29.4)

261/511(51.1)

320/511(62.6)

380/511(74.4)

308/511(60.3)

358/511(70.1)

380/511(74.4)

417/511(81.6)

329/511(64.4) 221/361(59.4)

191/250(74.8)

168/191(86.9)

125/131(94.8)

188/203(91.2)

147/153(95.0)

131/131(100.0)

94/94(100.0)

175/182(99.2) 133/150(88.7)

214/261(82.0)

250/320(78.1)

267/380(70.3)

258/308(83.8)

267/358(74.6)

273/380(71.8)

273/417(65.5)

267/329(81.2) 133/273(48.7)

214/273(78.4)

250/273(91.6)

267/273(97.8)

258/273(94.5)

267/273(97.8)

273/273(100.0)

273/273(100.0)

267/273(97.4)

 

 

*　ITT分析：沒有病毒學(xué)數(shù)據(jù)的病人做未達(dá)到EVR處理。

†　陰性預(yù)測值：治療結(jié)果只包括相應(yīng)時(shí)間點(diǎn)上有病毒學(xué)數(shù)據(jù)的病人。

‡　陽性預(yù)測值：治療結(jié)果只包括相應(yīng)時(shí)間點(diǎn)上有病毒學(xué)數(shù)據(jù)的病人。

§　敏感性：治療結(jié)果只包括相應(yīng)時(shí)間點(diǎn)上有病毒學(xué)數(shù)據(jù)的病人。

 

 

 

 

 

　　最佳EVR的定義是使最多的潛在應(yīng)答者得到確認(rèn)，同時(shí)使最多的非應(yīng)答者得以排除，前者指EVR敏感性最高，多數(shù)SVR都已獲得EVR，后者指陰性預(yù)測值最高。按照這一原則，EVR的定義是：治療12周時(shí)，HCV RNA水平對(duì)基線的下降值至少1或2個(gè)數(shù)量級(jí)(1-或2-log)(見表1)。HCV RNA下降2-log的EVR定義比1-log的效率更高，因?yàn)殡m然兩種定義方法都沒有遺漏SVR的病人，但按照HCV RNA水平下降2-log的EVR定義，達(dá)到EVR的病人占所有治療的比例較低，因此，較少的病人需要繼續(xù)治療以達(dá)到理想的療效。多數(shù)病人(74.4%)12周時(shí)的HCV RNA水平下降2-log，因此應(yīng)繼續(xù)治療(圖1)。如果另外25.6%的病人早期終止治療，就不會(huì)丟失可以獲得SVR的病人。而且，所有沒有達(dá)到EVR的病人都是完成全療程后24周時(shí)的不應(yīng)答者。從另一個(gè)角度看，即使按處方規(guī)定繼續(xù)完成剩下的9個(gè)月治療，那些在12周時(shí)還沒有達(dá)到EVR的病人也沒有機(jī)會(huì)達(dá)到持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答。

 

　　沒有達(dá)到EVR的病人在年齡、體重或肝纖維化程度上沒有差別。但是，基因1型和HCV RNA水平>2×106拷貝/mL的病人達(dá)不到EVR的可能性更大。基因非1型對(duì)基因1型比較，達(dá)到EVR的病人在PEG/R組所占的百分比分別為：94% 對(duì)60%，p<0.001；在PEG/R³10.6組為90%對(duì)57%，p<0.001。HCV RNA水平£2×106拷貝/mL對(duì)>2×106拷貝比較，分別為PEG/R組：85%對(duì)64%，p<0.001；PEG/R³10.6組：77%對(duì)56%，p<0.05。以前曾經(jīng)有報(bào)告，這些基線特征與應(yīng)答率有關(guān)。但不幸的是，這些特征是無法改變的。相比之下，病人能否堅(jiān)持治療不但與能否達(dá)到EVR密切相關(guān)，而且常常是可以控制的。ITT分析表明，如果治療開始后的12周內(nèi)不能堅(jiān)持治療，對(duì)達(dá)到EVR的負(fù)面影響特別大(表2)。治療開始的12周內(nèi)一種或兩種藥都減量至<處方量的80%的現(xiàn)象非常普遍(105/511，20.5%)。與全量相比，利巴韋林單藥(5/105)或聚乙二醇單藥(54/105)減量的EVR有所下降，但沒有顯著差異，分別為80%，60％和70％。但是，46例必須減量和／或停藥的病人，EVR明顯下降(33%對(duì)80%，p<0.001)。因此，很明顯，在治療開始的12周內(nèi)減量，達(dá)到EVR的機(jī)率減小，兩種藥都減量時(shí)最為顯著。

 

表2：開始治療12周內(nèi)減量對(duì)達(dá)到EVR機(jī)率的影響

 

12周時(shí)聚乙二醇干擾素 12周時(shí)利巴韋林 達(dá)到EVR(HCV RNA陰性或下降>2 log)

n %

至少80％

 

小于80％ 至少80％

小于80％

至少80％

小于80％ 324

3

38

15 80

60

70

33＊

* p<0.001

 

圖1：根據(jù)12周時(shí)HCV RNA是否陰性或下降2log以上(EVR)，長效干擾素α-2b1.5mg/kg聯(lián)合利巴韋林800mg/天治療組中病人的應(yīng)答情況。

 

 

 

　　并非所有達(dá)到EVR的病人最終都達(dá)到SVR(圖1)。的確，EVR的陽性預(yù)測值只有72%，原因有幾個(gè)。12周時(shí)HCV RNA水平下降2log以上但仍然陽性的病人的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR)率低于HCV RNA陰性又下降2log以上的病人，分別為21%(15/72)和83%(258/308)，p<0.001。12周時(shí)達(dá)到EVR但PCR檢測HCV RNA仍為陽性的72例中(19%)，有67例在24周時(shí)又復(fù)查了HCV RNA水平。24周時(shí)仍為陽性的病人中，24例中只有1例(4%)達(dá)到SVR，而在12－24周期間HCV RNA轉(zhuǎn)陰的43例病人中，14例(33%)達(dá)到SVR(p<0.01)。提示12周時(shí)HCV RNA仍為陽性的病人，應(yīng)在24周時(shí)復(fù)查，而不要輕易停藥。達(dá)到EVR卻沒有達(dá)到SVR的另一個(gè)原因是病人對(duì)處方方案的堅(jiān)持能力。達(dá)到EVR以后，如果聚乙二醇干擾素或利巴韋林中的一個(gè)或兩個(gè)都減量至<處方量的80%，持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率從72%降到61%與63%之間。但如果過早停藥，使療程少于80%，則降至50%。在年齡、性別、基因型、病毒水平或有無肝硬化等方面，開始治療的12周內(nèi)減量的病人與堅(jiān)持治療的病人沒有差別。

 

　　12周時(shí)HCV RNA下降2log以上是EVR的最佳定義，與病毒基因型無關(guān)。感染基因1型的349例中，321例有12周時(shí)的病毒學(xué)數(shù)據(jù)(92%)，其中229例(71%)達(dá)到EVR，144例(63%)達(dá)到持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答。幾乎所有感染基因2或3型的病人(140/142，99%)12周時(shí)都達(dá)到EVR(與基因1型相比，p<0.001)，其中121例(86%)達(dá)到持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答 (與基因1型相比，p<0.001)。

 

按體重給藥與標(biāo)準(zhǔn)干擾素治療

　　在研究的原始設(shè)計(jì)中，利巴韋林的劑量不足。理想的利巴韋林劑量至少10.6mg/kg/天，即75kg體重的人至少給800mg利巴韋林；因此，根據(jù)體重計(jì)算，利巴韋林的劑量800-1200mg每天更合適。盡管利巴韋林劑量³10.6mg/kg/天的應(yīng)答率更高，這種分析方法僅僅反映了體重較輕的病人，利巴韋林劑量按體重給藥方案已成為歐洲、加拿大及奧澳大利亞等國家的推薦方案。因此，我們對(duì)這一亞組的EVR做了分析。

 

　　按體重給藥組的病人特征與其它組相似(表3)。當(dāng)分析對(duì)象僅限于利巴韋林³10.6mg/kg/天的病人時(shí)，結(jié)果與整個(gè)研究組的分析幾乎相同(表4)。獲得EVR的比例相似，76%的病人在治療第12周時(shí)HCV RNA水平下降2log以上，沒有達(dá)到這一里程碑的病人全都沒有達(dá)到SVR(陰性預(yù)測值為100%)。與整個(gè)研究組相同，基因1型、高HCV RNA水平及ALT水平低的病人達(dá)到EVR的機(jī)率較低。

 

表4：聚乙二醇干擾素加利巴韋林(800mg)、聚乙二醇干擾素加利巴韋林＞10.6mg/kg/天及普通干擾素加利巴韋林三組早期病毒學(xué)應(yīng)答（EVR）及其它治療結(jié)果比較

 

 

 

治療組 

 

達(dá)到EVR的治療病人 治療結(jié)果 

達(dá)到SVR中獲得EVR的百分比‡

未達(dá)到EVR 達(dá)到EVR

無應(yīng)答* 持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答†

聚乙二醇干擾素／利巴韋林(800mg) 380/511(74.4%;0.706-0.782) 131/131 (100.0%; 0.999-1.00) 273/380 (71.8%; 0.673-0.764) 273/273 (100.0%; 0.999-1.00)

聚乙二醇干擾素／利巴韋林(³10.6mg/kg) 143/188 (76.1%;0.679-0.822) 45/45 (100.0%; 0.999-1.00) 114/143 (79.7%; 0.731-0.863) 114/114 (100.0%; 0.999-1.00)

普通干擾素／利巴韋林(1000-1200mg) 350/505 (69.3%;0.651-0.731) 154/155 (99.4%; 0.977-0.998) 234/350 (66.9%; 0.618-0.717) 234/235 (99.6%; 0.984-0.999)

 

 

注：表中數(shù)據(jù)為根據(jù)每個(gè)研究組大小做ITT分析時(shí)的原始數(shù)據(jù)。分析時(shí)沒有病毒學(xué)數(shù)據(jù)者按無早期應(yīng)答處理。括號(hào)內(nèi)的數(shù)據(jù)為百分比或95％可信區(qū)間。

縮寫：NR，無應(yīng)答

*陰性預(yù)測值。治療結(jié)果僅包括有病毒學(xué)數(shù)據(jù)的病人。

†陽性預(yù)測值。治療結(jié)果僅包括有病毒學(xué)數(shù)據(jù)的病人。

‡敏感性。治療結(jié)果僅包括有病毒學(xué)數(shù)據(jù)的病人。

 

　　普通干擾素聯(lián)合利巴韋林組中，69％病人的12周時(shí)HCV RNA水平下降2log以上(表4)。幾乎所有沒有達(dá)到EVR的病人(>99%)都沒有達(dá)到病毒清除(SVR只有0.6%)。因此，普通干擾素聯(lián)合利巴韋林治療時(shí)，12周時(shí)HCV RNA定量檢測與以前推薦的24周時(shí)的定性檢測方法相當(dāng)。盡管定義EVR為12周時(shí)HCV RNA1個(gè)log的下降，100％的陰性預(yù)測值略高，但特異性卻小得多(0.30對(duì)0.57)，表明這樣定義會(huì)使更多的病人繼續(xù)治療，卻不會(huì)達(dá)到持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答。

 

應(yīng)用EVR節(jié)省的醫(yī)藥費(fèi)用

　　如果定量比較治療12周時(shí)與基線病毒水平的變化做療效的評(píng)價(jià)，并據(jù)此決定沒有達(dá)到EVR的病人是否應(yīng)該停藥，與完成全療程相比，PEG/R組的醫(yī)藥費(fèi)可以節(jié)省17.8%。由確定EVR所節(jié)省的藥費(fèi)，大多數(shù)來自基因1型的病人，這些病人的檢查費(fèi)用使總治療費(fèi)用減少21.5%。相比之下，如果根據(jù)未達(dá)到EVR就停藥的原則，對(duì)基因2或3型的病人，醫(yī)藥費(fèi)只能省下0.8%，小于檢查EVR的費(fèi)用。因此，對(duì)基因2或3型的病人，檢測EVR不符合成本－效益原則。與24周時(shí)的PCR陽性則停藥所節(jié)省的費(fèi)用相比，對(duì)基因1型病人檢測12周的EVR所節(jié)省的醫(yī)藥費(fèi)用略有增加(2.7%)。

 

討論

　　以干擾素為基礎(chǔ)的慢性丙型肝炎治療方案的療效越來越高，目前，一半以上的病人可以最終清除病毒。但是，治療方案復(fù)雜。首先，治療方案中有兩種藥物，兩種給藥途徑，而且還要經(jīng)常調(diào)整劑量。其次，由于治療期間常常有不良反應(yīng)發(fā)生，導(dǎo)致病人經(jīng)常要去醫(yī)院隨診，調(diào)整藥物劑量，甚至因此而喪失工作。最后，治療費(fèi)用高。因此，人們自然要問，能否在治療期間盡早判斷出遠(yuǎn)期療效，從而對(duì)那些不會(huì)應(yīng)答的病人能早期停藥呢。該治療策略可能使治療方案對(duì)病人更有吸引力，因?yàn)槎唐凇⒂邢薜摹霸囼?yàn)”治療可以讓病人做出決定是否有必要承受長期的全療程治療。對(duì)醫(yī)生和病人而言，該治療策略還具有極大的鼓勵(lì)作用，因?yàn)椴∪艘坏┻_(dá)到EVR早期目標(biāo)，獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的可能性將非常大。

 

　　自第一個(gè)干擾素單藥治療研究以來，已經(jīng)證明，在干擾素治療早期測量病毒量可用于估計(jì)應(yīng)答的可能性。普通干擾素單藥治療12周，如果定量PCR檢測HCVRNA仍呈陽性，則強(qiáng)烈提示：繼續(xù)治療并完成6或12個(gè)月全療程仍然不會(huì)產(chǎn)生應(yīng)答，因此，可以做為是否早期停藥的判斷指標(biāo)。然而，當(dāng)普通干擾素聯(lián)合利巴韋林成為丙肝標(biāo)準(zhǔn)治療方案后，治療12周時(shí)HCVRNA陽性的病人，仍有可能獲得永久性病毒清除。因此，早期停藥的原則修訂為干擾素治療24周時(shí)PCR方法檢測HCVRNA。盡管有些研究提示定量PCR檢測可以更早評(píng)估應(yīng)答可能性，但這些檢測方法沒有普及，而且也沒有標(biāo)準(zhǔn)化。

 

　　目前，可重復(fù)性、定量PCR檢測方法的建立使定量PCR做為檢測EVR的手段成為可能。但定量PCR檢測仍有局限性。首先，目前大多數(shù)的定量定量檢測方法的精確度只有±0.5log，因此，當(dāng)病毒水平變化處于臨界值時(shí)，根據(jù)定量檢測做決定時(shí)必須考慮到這一點(diǎn)。我們給EVR定義為對(duì)基線值變化的2.5log，因此，2log的變化做為EVR定義在臨床上是較為保守的定義。其次，如果不稀釋樣品，某些檢測方法的動(dòng)態(tài)線性范圍將無法確定本文提出的病毒水平變化。第三，不同的檢測方法一般不具有可比性。最后，制備樣品時(shí)必須小心以防止DNA的降解及樣本的污染。

 

　　根據(jù)EVR制定治療方案的前提是要想獲得臨床收益必須要達(dá)到病毒學(xué)應(yīng)答，尤其是治療結(jié)束后的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR）。研究表明干擾素治療期間組織學(xué)獲得改善。盡管這種改善在病毒學(xué)應(yīng)答者最為顯著，但病毒學(xué)非應(yīng)答者也有炎癥消退及纖維化程度減輕。組織學(xué)改善似乎發(fā)生在治療期間病毒載量下降顯著的病人，但臨床上是否給病人帶來永久性收益還難以確定。

 

　　最后，有報(bào)告表明，經(jīng)過干擾素治療的丙肝患者，其肝細(xì)胞癌發(fā)生率較低。然而，盡管回顧性研究表明干擾素治療所帶來的益處與病毒的清除無關(guān)，仍然沒有前瞻性資料支持對(duì)干擾素非應(yīng)答者進(jìn)行干擾素維持治療。目前，正在進(jìn)行幾個(gè)隨機(jī)、對(duì)照、前瞻性研究，目的是能回答這一問題。除非這些試驗(yàn)有明確的結(jié)論，目前還沒有足夠的證據(jù)證明那些病毒不能被明顯抑制、不能獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的病人需要干擾素治療。

 

　　用聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙型肝炎時(shí)，確定EVR非常有幫助，可以為病人及負(fù)責(zé)治療的醫(yī)生設(shè)定一個(gè)早期目標(biāo)，并能激勵(lì)他們堅(jiān)持治療。在干擾素治療開始的12周堅(jiān)持完成處方規(guī)定劑量及時(shí)間非常關(guān)鍵，聚乙二醇干擾素或利巴韋林兩種藥物中的任何一個(gè)劑量明顯減少，尤其是利巴韋林的劑量減少，將顯著降低對(duì)治療的應(yīng)答率。需要進(jìn)一步臨床試驗(yàn)來確定比目前推薦方案更保守的減量方案、或加用細(xì)胞因子逆轉(zhuǎn)白細(xì)胞減少可以增加早期治療的順應(yīng)性。評(píng)估EVR也可以使病人及醫(yī)生更好的預(yù)測長期應(yīng)答的可能性。EVR鼓勵(lì)病人完成處方規(guī)定的全療程。對(duì)少數(shù)沒有達(dá)到EVR的病人，早期停藥可以減少治療成本、避免那些不可能獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的病人忍受不必要的痛苦。

 

　　在美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）對(duì)丙肝治療的共識(shí)中，推薦使用定量HCVRNA檢測確定EVR。根據(jù)自已的檢測結(jié)果，我們提出了病毒檢測及聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林的治療原則（圖2）。盡管這一治療原則基于長效干擾素a-2b，但另一種聚乙二醇干擾素也有類似的結(jié)果。該治療原則同樣適用于聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林固定劑量或按體重給藥，也同樣適用于普通干擾素聯(lián)合利巴韋林治療。對(duì)基因1型丙肝病人確定EVR最有幫助。檢測EVR可以顯著減少這些病人的治療成本。另一方面，EVR測定對(duì)基因2、3型病人幾乎沒有任何意義，因?yàn)閹缀跛�有病人都可獲得EVR，都可獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR），而且并沒有節(jié)約成本。

 

圖2.病毒檢測確定EVR的流程圖

 

　　對(duì)基因1型丙肝患者，建議在治療前及治療12周時(shí)定量檢測HCV RNA。EVR的定義為治療12周時(shí)PCR檢測陰性或較基線值下降2log以上，達(dá)到EVR的患者有較高的應(yīng)答率，應(yīng)繼續(xù)治療。HCV RNA下降至少2log 以上，但PCR仍為陽性的病人應(yīng)在24周時(shí)重新檢測。由于12周時(shí)HCV RNA下降<2log以上的病人，沒有達(dá)到SVR者，因此，這些病人應(yīng)該停藥。基因2/3型病人獲得EVR及SVR的概率極高，治療期間檢測HCV RNA不符合成本-效益原則。

 

 

 

　　總之，慢性丙型肝炎開始治療后，早期確定病毒水平的下降是值得的。它可以提供一個(gè)早期目標(biāo)，激勵(lì)病人堅(jiān)持完成早期幾個(gè)月的治療，并設(shè)定了重新檢測點(diǎn)以決定是否需要繼續(xù)治療。大多數(shù)堅(jiān)持完成開始12周治療的病人可以達(dá)到EVR，如果能繼續(xù)堅(jiān)持完成余下的療程，則獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的可能性大大提高。少數(shù)沒有達(dá)到EVR的病人，盡管繼續(xù)治療9個(gè)月，也不能獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答。對(duì)這些病人可以果斷停藥。

 

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