吳德政  劉琴棣  李盟軍  高洪志
鮑云華  俞受程  石廷章1  勇威本2
(軍事醫學科學院附屬醫院，北京100039)

 

    摘要  目的：觀察國產胸腺五肽(TP-5)的療效和不良反應。方法：在化療的腫瘤患者中采用配對設計進行雙盲隨機對照臨床研究。結果：化療可引致明顯的淋巴細胞轉化率(LTT)和自然殺傷(NK)細胞活性降低，TP-5可明顯改善化療所致的LTT和NK下降。安慰劑組30例中有6例LTT下降31％或更多，5例NK平均下降4.4％；而在TP-5組30例中均末見到上述的LTT和NK降低。CD4+細胞在安慰劑組化療后平均降低7.6％，而TP-5組無明顯下降。化療引致的白細胞減少在TP-5組也有明顯改善，TP-5組及安慰劑組的抗腫瘤有效率分別為50.0％和43.3%，TP-5組30例患者連續應用1個月未觀察到有不良反應發生。結論：TP-5在化療中可改善機體免疫功能，可作為腫瘤的輔助治療藥物。
關鍵詞  免疫調節劑；胸腺五肽；胸腺生成素；抗腫瘤藥

 

胸腺五肽(TP-5)是胸腺生成素Ⅱ第32~36位的氨基酸殘基片段，但保留了胸腺生成素生物學活性，具有和胸腺提取物胸腺素和胸腺肽相同的生理功能和藥效[1.2]。實驗證明TP-5具有使血液中超氧化物岐化酶(SOD)含量升高，超氧負離子自由基含量顯著下降的功能；本品還具有誘導T細胞分化作用，并與T細胞特異受體結合，使細胞內cAMP水平上升，從而誘導一系列胞內反應，達到調節免疫功能的作用[3.4]。TP-5于1985年在意大利上市，國內于1992年首次合成本品[5.6]。由于本品的制備采用了國際上先進的多肽固相合成工藝，故具有純度高、不含有大分子蛋白質及有效成份超過市售的胸腺素等優點。經衛生部批準按四類新藥進行臨床研究，我院負責組織于1995年在本院、30l醫院腫瘤科及北京腫瘤醫院內三科的化療腫瘤患者中進行了隨機雙盲對照的臨床研究，結果報告如下。
資料與方法

1  病例選擇

   經病理學檢查確診為惡性腫瘤的住院患者，年齡在72歲以下，男女兼收；以往的抗腫瘤治療作用已消失(停止治療后1個月以上)，臨床研究前1個月及臨床研究期間未用過免疫調節藥；心、肝、腎功能正常，KPS>70分，預計生存期在3個月以內；無藥物過敏史，患者同意參加臨床研究，并能合作進行必要的檢查者。

   將入選60例分為A(TP-5)及B(安慰劑)組，按隨機雙盲對照試驗設計進行臨床研究，A組的肺癌、淋巴瘤、乳腺癌及消化系統腫瘤的例數分別為14，8，2及6例，B組相應病種例數為13，8，2及7例。各病種均采用統一制定的化療方案進行治療，其中肺癌患者采用卡鉑+VPl6方案，淋巴瘤采用ADM+CTX+VCR+PRED方案，乳腺癌選用紫杉醇治療，消化系統腫瘤采用5FU+MMC+ADM方案。A組中男性18例，女性12例；平均年齡為(52.4±13.9)歲；身高為(166.6±7.2)cm；體重(62.2±9.6)kg；體表面積(1.66±0.14)m2。B組男性19例，女性11例；年齡(45.4±19.4)歲；身高(165.2±10.0)cm；體重(61.5±12.1)kg，體表面積(1.64±0.20)m2。上述資料表明兩組具有良好的可比性。
2  藥物及給藥方案

   TP-5(批號：931206)及安慰劑(批號：940316，為甘露醇輔料，不含活性物質)由海口中和藥業總公司提供，二者均為安瓿制劑，TP-5針劑含量為1mg／安瓿。TP-5或安慰劑均在化療前開始應用，l mg，im，qd，連續治療30d為一療程。
3  觀察方法及指標
入選病例按病種條件相似的配對后，按隨機號碼表隨機分配至A和B組，采用多盲法(含免疫指標及實驗室檢查人員)進行下述各項觀察：①臨床癥狀與體征及生活質量評分(KPS評分)；②血常規 (含血色素、白細胞總數、血小板計數)，每周檢查1次；③淋巴細胞轉化試驗(LTT，3H-胸腺嘧啶核苷摻入法)、自然殺傷細胞活性(NK，51Cr標記法)及T細胞亞群檢測(單克隆抗體法)，各項指標均隔周檢查1次；④肝、腎功能。
4  療效及不良反應評價標準

    腫瘤療效的評定、不良反應的評價均參照衛生部臨床試驗指導原則進行。
5統計學處理
以SAS軟件計算均數及標準差( ±s)，采用t檢驗及x2檢驗。
結    果

1  對生活質量的影響
    A組患者療后平均KPS分值明顯增加，與療前比較P<0.05，而B組則增長較低(與療前比較P>0.05)，見表1。
    表1  各組用藥后KPS分值的變化
   
組別 藥前 藥后 P值
A 80.8±10.7 83.3±10.4 <0.05
B 81.6±9.8 83.8±9.8 >0.05
2  對周圍血象的影響
    各組試驗前后的白細胞(WBC)總數、血小板(Plt)計數及血紅蛋白(Hb)變化見表2。
表2  治療前后周圍血象的變化
 A組 B組
 療前值 療后/療前×100%(%) 療前值 療后/療前×100%(%)
WBC(×109/L) 6.6±2.5 89.9±53.0 7.0±3.3 80.4±35.2
Plt(×109/L) 191.6±60.6 98.5±29.2 217.3±59.5 88.8±32.0
Hb(×g/L) 121.1±16.0 90.1±12.4 118.8±21.1 93.9±10.6
    以試驗前值為100％計算，B組在化療后WBC平均降低20％，Plt平均降低11％；而A組療后WBC為試驗前的89.9％，Plt為98.5％，WBC及Plt的降低與安慰劑組比較均有所改善，但經t檢驗差異不顯著。兩組Hb均無明顯變化。
3  對LTT的影響
   試驗結果表明A，B兩組藥前的LTT值分別為(7 810±3 607)cpm及(9 890±5 006)cpm，兩組藥前值比較P>0.05。化療結束后，B組的LTT降低為藥前值的(93.8+35.8)％，與藥前比較P<0.05；A組于化療結束后LTT較藥前升高，相當于藥前的(113.8±37.0)％，A，B兩組比較P<0.01，有極顯著差異，提示，TP-5可顯著增強淋巴細胞的功能。比較兩組化療后LTT下降的例數，B組化療后有10例LTT下降>20％，平均下降(57.1±21.4)％，其中6例降低>31％，平均為(46.5±22. 0)％；A組僅3例降低>20％，平均(27.8±2.9)％，且無一例LTT降低>31％。經x2檢驗，兩組LTT降低例數有極顯著差異(P<0.01)。
4  對NK細胞活性的影響
   B組化療結束時有5例NK值下降，占全組的16.7％，平均降低(4.4±3.7)％；A組化療結束時NK值無一例降低，化療前NK平均值為(22.1±7.9)％，化療結束時升高為(26.8±7.7)％，與化療前比較P<0.01，有顯著升高。對照組化療前NK平均值為(19.8±7.4)％，化療結束時為(22.6±6.3)％(與化療前比較P>0．05)。
   上述結果表明TP-5可增強NK細胞活性，防止化療引起的NK細胞活性降低。
5  對T細胞亞群的影響
   B組化療后CD4+細胞明顯下降，由化療前的平均值42.6％下降為35.0％，與化療前比較P<0.01，有極顯著差異。CD3+及CD8+也有下降趨勢，但未達統計學顯著水平。 A組CD3+，CD4+與CD8+細胞平均值化療后無明顯變化(P>0.05)。CD4／CD8比值B組藥后似有輕度下降趨勢(P>0.05)，而A組變化不明顯。CD4+及CD8+細胞表明T細胞進入成熟階段，CD4+代表誘導-輔助性T細胞，在宿主免疫應答中具有重要作用，而化療后CD4+細胞明顯降低，上述結果證明TP-5可以防止化療引起的CD4+降低，起到了增強免疫功能的作用，詳見表3。
    表3  化療后T細胞亞群百分比的變化
組別 CD3+(%) CD4+(%) CD8+(%) CD4／CD8
A 化療前 62.2±8.7 41.1±7.5 31.3±5.5 1.31±0.25
 化療后 60.8+8.5 41.8+7.8 32.3±6.1 1.29±0.27
B 化療前 62.2±8.3 42.6±7.7 33.3±6.2 1.28±0.30
 化療后 59.4±9.6 35.0±5.7a 32.6±4.1 1.07±0.28
a：A，B兩組化療后比較P<0.05
6 對腫瘤療效的評價
  經化療后A組30例中的PR，CR及PR+CR的病例數分別為11，4及15例，總有效率為50.0％；B組分別為10，3及13例，總有效率為43.3％。A組有效率略高，但無統計學意義，提示TP-5對腫瘤近期療效可能有益。
7不良反應
  A組用TP-5 1 mg／d，im，連續30d，均未發現有不良反應。
討    論
    我們的臨床驗證結果表明，LTT，NK及CD4+這3項指標綜合評價均表明TP-5可增強機體免疫功能，明顯改善化療引致的免疫功能下降，可以作為一種腫瘤輔助治療藥物應用，達到增強機體免疫功能的作用。
    按照WHO的標準，一個成功的化合物作為免疫增強劑，應具備下述特點：①化學成份明確；②易于降解；③刺激作用適中；④無致癌及致突變作用；⑤無毒性、不良反應及后繼作用。綜上所述TP-5基本符合標準，是一個較為理想的免疫增強劑，值得臨床推廣應用。