目的：研究基因工程干擾素-α（IFN-α）與基因工程乙肝疫苗（HBV疫苗）聯(lián)用是否可以增加IFN-α抗病毒效果。

　　方法：21例慢性乙型肝炎患者應(yīng)用IFN-α2b和HBV疫苗聯(lián)合療法。對(duì)照組為18例，年齡、性別比、基線臨床和實(shí)驗(yàn)室參數(shù)與之匹配單用IFN-α2b治療慢性乙型肝炎患者。治療前后患者血清HBV DNA水平應(yīng)用熒光定量PCR法測(cè)定。

　　結(jié)果：聯(lián)合療法組患者完全應(yīng)答率和持續(xù)應(yīng)答率均顯著高于單用IFN-α2b的對(duì)照患者。

　　結(jié)論：IFN-α2b加用HBV疫苗治療慢性乙型肝炎患者療效顯著好于單用IFN-α2b。作者認(rèn)為HBV疫苗可以作為IFN-α治療佐劑。不過尚需進(jìn)行大樣本研究以證實(shí)本研究結(jié)果。

迄今為止慢性乙型肝炎仍無完全滿意的治療方法，干擾素-α（IFN-α）是目前唯一證實(shí)有效的藥物，但單用IFN-α治療持續(xù)應(yīng)答率也僅占1/3；因此，迫切需要尋找更為有效的療法。近年來，我們應(yīng)用基因工程乙肝疫苗（HBV疫苗）作為佐劑配合IFN-α2b治療21例慢性乙型肝炎患者，療效較為滿意，現(xiàn)報(bào)告如下。

1．1臨床資料

　　所有慢性乙型肝炎患者診斷均按1995年全國(guó)第五次傳染病寄生蟲病學(xué)術(shù)會(huì)議所制定的“病毒性肝炎防治方案”相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。研究組21例，其中國(guó)型8例，中型13例，女3例；中位數(shù)年齡為29歲（21~48歲）。所有患者均為HBsAg、HBeAg和抗HBc持續(xù)陽性，并且熒光定量PCR測(cè)定為HBV DNA陽性。丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）升高，均值為110±35IU/L。對(duì)照組為18例年齡、性別比、基線臨床和實(shí)驗(yàn)室參數(shù)與治療組患者基本相似的慢性乙型肝炎患者。

1．2治療方法

　　治療組應(yīng)用國(guó)產(chǎn)基因工程IFN-α2b（安福隆，天津華立達(dá)生物工程有限公司）300萬U，肌注，每日1次，共4周；繼之為每周3次，療程6個(gè)月。同時(shí)給予基因工程HBV疫苗，（深圳康泰生物制品有限公司）5ug，每周1次，三角肌肌注至療程結(jié)束。對(duì)照組患者單用IFN-α2b，劑量、用法和療程同治療組。

1．3觀察項(xiàng)目和療效判定

　　治療前和治療中，每月測(cè)定肝、腎功能，血糖和血常規(guī)。治療前、中和結(jié)束時(shí)分別測(cè)定HBV標(biāo)志物（HBVM）：HBsAg/抗-HBs、HBeAg抗-Hbe、抗-HBc和HBV DNA水平。治療結(jié)束3、6、12個(gè)月隨訪檢查。完全應(yīng)答為治療結(jié)束時(shí)HBeAg轉(zhuǎn)陰、HBV DNA轉(zhuǎn)陰、ALT復(fù)常；部分應(yīng)答為HBeAg未轉(zhuǎn)陰或轉(zhuǎn)陰后又轉(zhuǎn)陽，HBV DNA轉(zhuǎn)陰，ALT復(fù)常；無應(yīng)答為未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)；持續(xù)應(yīng)答為隨訪結(jié)束時(shí)符合完全應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)。

　　療效結(jié)束時(shí)，聯(lián)合療法組患者完全應(yīng)答率和隨訪時(shí)持續(xù)應(yīng)答率均顯著高于單用IFN-α2b治療的患者（見表1）。

 

表1  兩組療效比較

組別        　　　　例數(shù)   完全應(yīng)答（%）  部分應(yīng)答（%）  應(yīng)答率（%）　持續(xù)應(yīng)答（%）

IFN-α2b+HBV疫苗組 　21      11(52.4)*      4(19.0)      15(71.4)*   10(47.6)

IFN-α2b組      　　 18       6(33.3)       2(11.1)       8(44.4)     5(27.8)

 

注：*與IFN-α2b組相比，P＜0.05。

　　IFN-α2b與HBV疫苗聯(lián)用患者依從性良好，除有肌痛、短時(shí)發(fā)熱和脫發(fā)，血白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少等IFN一般副作用外，未見有其它不良反應(yīng)，兩組副作用發(fā)生率及嚴(yán)重程度均無顯著差異。

　　業(yè)已證實(shí)慢性乙型肝炎患者免疫功能低下，尤其是特異性細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞反應(yīng)無能和低下，使得機(jī)體對(duì)HBV特異性免疫耐受而不能產(chǎn)生特異性免疫應(yīng)答，因此不能有效清除HBV。

　　IFN-α是唯一對(duì)HBV有效并被世界許多國(guó)家批準(zhǔn)用于治療慢性乙型肝炎的抗病毒藥。不過，單用IFN-α療效遠(yuǎn)非理想。為獲得更好療效，目前新的治療策略主要采用抗病毒藥以及抗病毒藥與其它免疫藥物（包括HBV疫苗）聯(lián)合和序貫療法。

　　HBV疫苗作為預(yù)防性疫苗被廣泛應(yīng)用。文獻(xiàn)報(bào)告HBV疫苗不僅能夠誘導(dǎo)液免疫應(yīng)答，而且能夠誘導(dǎo)細(xì)胞免疫應(yīng)。近年來，已有應(yīng)用HBV疫苗治療慢性乙型肝炎的研究報(bào)告。POL等應(yīng)用HBV疫苗治療32例有HBV復(fù)制的慢性乙型肝炎患者，治療6個(gè)月后，12例HBV DNA轉(zhuǎn)陰，3例HBV DNA水平下降，與HBV感染后自然轉(zhuǎn)陰率7%相比差異非常顯著。Kaymakoglu等報(bào)告采用IFN-α與HBV疫苗聯(lián)合療法治療30例慢性乙型肝炎患者，IFN-α加HBV疫苗聯(lián)合療法患者完全應(yīng)答率和持續(xù)應(yīng)答率均高于單用IFN-α，肝組織學(xué)指數(shù)改善及復(fù)發(fā)率均顯示好于對(duì)照組。

　　鑒于一些研究證實(shí)應(yīng)用HBV疫苗免疫后可以誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生特異性免疫應(yīng)答，不僅可以誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生保護(hù)性抗體，還可以激發(fā)機(jī)體細(xì)胞免疫反應(yīng)，并能打破機(jī)體免疫耐受狀態(tài)，故有利于細(xì)胞內(nèi)HBV清除及一些作者報(bào)告HBV疫苗并有抑制HBV復(fù)制作用。因此，我們遵循治療慢性乙型肝炎的“雞尾酒”治療原則，采用IFN-α2b與HBV疫苗聯(lián)合療法，通過增加免疫藥物組分來誘導(dǎo)機(jī)體特異性免疫應(yīng)答，力圖降低機(jī)體對(duì)HBV的功能性耐受，以提高IFN-α2b的抗病毒效應(yīng)。

　　本研究結(jié)果顯示IFN-α2b與HBV疫苗聯(lián)合療法治療慢性乙型肝炎效果明顯優(yōu)于單用IFN-α2b，其機(jī)理可能與HBV疫苗上述作用有關(guān)。根據(jù)本研究結(jié)果作者認(rèn)為IFN-α2b與HBV疫苗聯(lián)用可能有協(xié)同作用或累加效應(yīng)。鑒于隨訪時(shí)發(fā)現(xiàn)聯(lián)合療法組治療結(jié)束時(shí)2例部分應(yīng)答患者和2例無應(yīng)答患者轉(zhuǎn)悲為完全應(yīng)答，提示聯(lián)合療法可能還有后續(xù)效應(yīng)。因此，作者認(rèn)為HBV疫苗可以作為IFN-α2b治療慢性乙型肝炎的一種佐劑；不過，尚需進(jìn)行大樣本研究以證實(shí)本研究結(jié)果。