復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院 俞蕙綜述 朱啟镕審校

摘要 大劑量干擾素抗乙型肝炎病毒(HBV)已成為目前臨床治療慢性乙型病毒性肝炎(CHB)的主要方法之一。本文就臨床兒童CHB干擾素治療的劑量、療程、療效、毒副作用及影響療效的因素作一綜述。

關(guān)鍵詞 慢性乙型病毒性肝炎 干擾素 療效 兒童

　　干擾素(IFN)是由細(xì)胞分泌的一類具有抗病毒復(fù)制、抑制細(xì)胞分裂、調(diào)節(jié)免疫、抗腫瘤等多種生物學(xué)功能的蛋白質(zhì)，也是國(guó)際上第一個(gè)在臨床應(yīng)用的基因工程產(chǎn)品，現(xiàn)臨床應(yīng)用于治療CHB的主要為重組IFNα。IFNα是當(dāng)今有效治療CHB的藥物之一，但由于其價(jià)格昂貴，療效不完全而使其推廣應(yīng)用受到限制。研究最佳的治療劑量、療程，減少毒副作用，對(duì)影響療效的因素進(jìn)行探討是臨床研究的熱點(diǎn)。本文對(duì)以上研究問題的國(guó)內(nèi)外情況作一綜述。

　　綜合國(guó)內(nèi)學(xué)者的報(bào)道，成人CHB多采用IFN300α萬u，每周3次，皮下或肌肉注射，療程3-6個(gè)月。也有300萬u、500萬u或1000萬u，每日1次，肌肉注射，連續(xù)1月，以后改為隔日1次，療程6-9月。停藥后隨訪1年，HBVDNA和HBeAg陰轉(zhuǎn)率分別為30-41%和28-51.6%，前兩劑量組不良反應(yīng)相似，而1000萬u組不良反應(yīng)明顯增多[1-3]。故建議在病人對(duì)不良反應(yīng)可以耐受和經(jīng)濟(jì)條件允許時(shí)，以采用500萬u，療程6個(gè)月為宜。

　　國(guó)外成人常規(guī)應(yīng)用IFNα500萬u或1000萬u，每周3次，皮下注射，共16周，有效率可達(dá)40%左右[4]。

　　對(duì)于嬰幼兒CHB，國(guó)外的治療方案劑量、療程大于成人。Sokal EM報(bào)道，用IFNα治療70例CHB兒童，方案是600萬u/m2，皮下注射，每周3次，共24周。療程結(jié)束后HBVDNA和HBeAg陰轉(zhuǎn)率為26%，HBsAg陰轉(zhuǎn)率為10%，不良反應(yīng)輕微[5]。Jara P采用IFNα治療CHB患兒的指導(dǎo)性方案是，年齡在2歲以上，HBVDNA，HBeAg均陽(yáng)性、轉(zhuǎn)氨酶水平不正常和HBVDNA水平較低的患者，劑量為500萬u/m2,皮下注射，每周3次，療程6個(gè)月。經(jīng)對(duì)1122名兒童治療有效率在40%左右，無明顯不良反應(yīng)[6]。Ozen H對(duì)24例年齡在8.1±3.5歲經(jīng)IFNa500萬u/m2，每周3次，治療24周無效的CHB兒童繼續(xù)IFNα治療24周，IFNα劑量1000萬u/m2，皮下注射，每周3次，療程結(jié)束隨訪12.2±4.7月，45.8%HBVDNA陰轉(zhuǎn)且HBeAg轉(zhuǎn)化為HBeAb[7]。Vajro P的報(bào)道也提示長(zhǎng)療程的療效較短療程組高，大劑量組較小劑量組的療效好[8]。

　　IFNα的毒副作用與劑量、注射途徑和用藥時(shí)間有關(guān)。一般使用300萬u-500萬u/m2，每周3次，共24周治療，患者都有良好的耐受性。不良反應(yīng)通常在治療的最初2周出現(xiàn)。流感樣癥候群(發(fā)熱、乏力、厭食、惡心嘔吐、腹瀉、肌肉疼痛和頭痛)是最常見的副反應(yīng)，通常在IFNα應(yīng)用后2-3小時(shí)出現(xiàn)。對(duì)第1次給藥后出現(xiàn)的畏寒、發(fā)熱和肌痛患者，應(yīng)以小劑量開始，以避免過強(qiáng)的反應(yīng)，也可先給予解熱鎮(zhèn)痛劑使其緩解[9]。另外少數(shù)病例可出現(xiàn)骨髓抑制如白細(xì)胞和血小板減少，IFNα治療的骨髓抑制發(fā)生時(shí)間通常在前2-3個(gè)月，白細(xì)胞下降40%-60%，5%-50%的病人有血小板下降。當(dāng)白細(xì)胞計(jì)數(shù)<0.75x109/L，血小板計(jì)數(shù)<50x109/L時(shí)，須減少IFNα劑量50%，當(dāng)白細(xì)胞計(jì)數(shù)<0.5x109/L，血小板計(jì)數(shù)<3x109/L時(shí)，應(yīng)及時(shí)停藥[3-4,7]。

　　IFN對(duì)HBV作用機(jī)理仍不甚明了，體外實(shí)驗(yàn)的結(jié)果推測(cè)IFN抑制HBV復(fù)制是通過阻斷前基因組mRNA介導(dǎo)的核心顆粒裝配的某些步驟達(dá)到的。HBV的前C區(qū)突變可能與IFN治療的療效有關(guān)。HBV的前C區(qū)突變有兩種即M1(密碼子15位由脯氨酸→絲氨酸)和M2(密碼子18位出現(xiàn)終止密碼)，與IFN治療有關(guān)的是M2突變[10-11]。有研究者對(duì)他們保存的過去用IFN隨機(jī)對(duì)照治療的一組CHB患者的血清標(biāo)本進(jìn)行了前C區(qū)序列分析，發(fā)現(xiàn)M2變異株感染者55%對(duì)IFN應(yīng)答，顯著高于野生株組17%，但感染M2變異株者長(zhǎng)期隨訪20%以上缺乏持久應(yīng)答[11]。作者認(rèn)為前C區(qū)M2變異株感染者缺乏持久應(yīng)答是由于該變異株在慢性HBV感染過程中逐漸積累成為優(yōu)勢(shì)毒株，IFN治療由于施加外來壓力而有利于變異株被選擇性地產(chǎn)生出來。而Lok在一組嚴(yán)格隨機(jī)對(duì)照的IFN治療201例中國(guó)CHB患者分析，IFN并不增加前C區(qū)變異的機(jī)會(huì)，但在治療過程中產(chǎn)生前C區(qū)變異往往可預(yù)示病毒清除失敗[12]。目前尚無證據(jù)說明IFN治療可以誘導(dǎo)更多的前C區(qū)變異。

　　(二)干擾素抗體和受體

　　注射外源性重組IFN可產(chǎn)生中和抗體和結(jié)合抗體。中和抗體的產(chǎn)生可能中和注入的IFN或改變其制劑的藥物動(dòng)力學(xué)特性，而降低或失去其治療效能。有研究發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)中和抗體的患者，復(fù)發(fā)率明顯高于未出現(xiàn)中和抗體者[13]。也有作者報(bào)道在治療的早期出現(xiàn)中和抗體，滴度很高，則可阻斷IFN治療活性，導(dǎo)致復(fù)發(fā)；而抗體若出現(xiàn)病毒血癥消失時(shí)，不影響病毒的清除[14]。對(duì)結(jié)合抗體的作用，意見不一，有人認(rèn)為它的出現(xiàn)干擾IFN的治療療效，但也有研究發(fā)現(xiàn)結(jié)合抗體并不降低IFN的生物效能[14]。
IFN發(fā)揮生物作用，首先需要與效應(yīng)細(xì)胞表面的受體結(jié)合。Nakajima觀察到IFN治療CHB時(shí)，外周血單核細(xì)胞上IFN受體的數(shù)目在1周內(nèi)很快下降，停用IFN后，又恢復(fù)正常水平。再次應(yīng)用IFN時(shí)，受體的數(shù)目又下降[15]。這種特異性受體的下調(diào)作用是否影響IFN療效有待進(jìn)一步證實(shí)。

　　(三)機(jī)體的免疫狀態(tài)

　　免疫狀態(tài)正常者感染HBV后，歷經(jīng)急性肝炎過程，機(jī)體能主動(dòng)清除病毒而痊愈。但當(dāng)免疫功能不健全或紊亂時(shí)，如新生兒感染HBV后往往形成免疫耐受，導(dǎo)致長(zhǎng)期HBV攜帶或CHB，而HBV持續(xù)感染又可導(dǎo)致免疫功能紊亂。有資料表明CHB患者IL-2表達(dá)下降，sIL-2R、IL-6、IL-8、TNF-α的表達(dá)增強(qiáng)，而且與肝損的炎癥程度密切相關(guān)，經(jīng)IFNa治療后有應(yīng)答者IL-2水平升高，sIL-2R、IL-6、IL-8、TNF-α水平明顯降低[16-17]。

　　(四)其它

　　在HBV與IFNα療效關(guān)系方面，還有低水平的HBVDNA及治療前的HBeAg水平低和抗HBcIgM在治療時(shí)顯著升高均是反應(yīng)好的有用指標(biāo)[7,18-21]。

　　而兒童母嬰垂直傳播、血清轉(zhuǎn)氨酶增高(高于正常5倍以上)、肝組織穿刺證明炎癥較重等均對(duì)IFNα的療效有一定影響[8,22-23]。有作者研究報(bào)道52例母嬰傳播的慢性乙型肝炎兒童，其中16例經(jīng)IFNα治療，治療結(jié)束1年時(shí)11例(69%)HBeAg轉(zhuǎn)化為HBeAb，但6年后11例中1例發(fā)生了肝癌，而未經(jīng)IFNα治療的36例兒童1例發(fā)生肝癌，IFNα治療并不能改善母嬰傳播的慢性乙型肝炎兒童的預(yù)后。

參考文獻(xiàn)
1. 宣世英,李清華,吳樹華,等.重組α-2b干擾素治療慢性肝炎遠(yuǎn)期療效及生命質(zhì)量評(píng)價(jià).中華肝臟病雜志,1999,7(4):244-245.

2. 周岳進(jìn),許雪延,胡素琴,等.基因工程干擾素α-2b加CD3AK治療慢性乙型肝炎.臨床肝膽病雜志,1997,13(4):198-200.

3. Lin SM,Sheen IS,Chien RN,et al. Long-term beneficial effect of interferon therapy in patients with chronic
hepatitis B virus infection.Hepatology,1999,29:971-975.

4. Niederau C,Heintges T,Lange S,et al. Long-term follow-up of HBeAg-positive patients treated with interferon alfa for chronic hepatitis B. N Engl J Med,1996,334:1422-1427.

5. Sokal EM,Conjeevaram HS,Roberts EA,et al. Interferon alfa therapy for chronic hepatitis B in children:a multinational randomized controlled trial. Gastroenterology,1998,114(5):988-995.

6. Jara P,Bortolotti F. Interferon-alfa treatment of chronic hepatitis B in childhood:a consensus advice based on experience in European children. J Pediatr Gastroenterol Nutr,1999,29:125.

7. Ozen H,Kocak N,Yuce A,et al. Retreatment with higher dose interferon alfa in children with chronic hepatitis B infection. Pediatr Infect Dis J,1999,18(8):694-697.

8. Vajro P, Migliaro F, Fontanella A,et al. Interferon: a meta-analysis of published studies in pediatrie
chronic hepatitis B. Acta Gastroenterol Belg,1998,61(2):219.

9. Lau DT,Everhart J,Kleiner DE,et al. Long-term follow-up of patients with chronic hepatitis B treated with interferon alfa. Gastroenterology,1997,113:1660-1667.

10. Carman WF,Ferrao M,Lok ASF,et al. Precore sequence variation in Chinese isolates of hepatitis B virus.J Infect Dis,1992,165:127-133.

11. Takeda K,Akahane Y,Suzuki H,et al. Defects in precore region of HBV genome in patients with chronic hepatitis B after sustained seroconversion from HBeAg to anti-HBe induced spontaneously or with interferon therapy.Hepatology,1990,12(6):1284-1289

12. Lok ASF,Akarca US,Greene S. Predictive value of precore hepatitis B virus mutations in spontaneous and interferon-induced hepatitis B e antigen clearance.Hepatology,1995,21(1):19-24.

13. Antonelli G, Giannelli G, Pistello M, et al. Clinical significance of recombinant interferon-alpha2 neutralizing antibodies in hepatitis patients. J Interferon Res,1994,14(4):211-213.

14. 周岳進(jìn),孫曉彩,金偉虎,等. 國(guó)產(chǎn)干擾素抗體對(duì)肝炎病毒療效的影響.中華傳染病雜志,1999,17(2):131-132.

15. Nakajima S, Kuroki T,Shintani M,et al. Changes in interferon receptors on peripheral blood mononucler cells from patients with chronic hepatitis B being treated with interferon. Hepatology,1990,12:1261-1265.

16. 何生松,李淑莉,熊莉娟,等. IFN-α治療慢性乙肝抗病毒療效與細(xì)胞因子變化關(guān)系分析. 中國(guó)病毒學(xué),2000,15(4):342-345.

17. 王新,許才撥,趙國(guó)宇,等. TNF-α、IL-6和IL-8與慢性肝病的關(guān)系.中華傳染病雜志,1997,15(2):85-88.

18. Lok AS, Wu PC, Lai CL, et al. A controlled trial of interferon with or without prednisone priming for chronic hepatitis B. Gastroenterology,1992,162:2091-2097.

19. Burczynska B, Madalinski K, Pawlowska J, et al. The value of quantitative measurement of HBeAg and HbsAg before interferon-alpha treatment of chronic hepatitis B in children. J Hepatolo,1994,21:1097-1102.

20. Marinos G, Smith HM, Naoumov NV,et al. Quantitative assessment of serum IgM anti-HBc in the natural course and during interferon treatment of chronic hepatitis B virus infection. Hepatology,1994,19:303-311.

21. Simon K, Rotter K,Zalewska M et al. HBVDNA level in blood serum as a predictor of good response to therapy with interferon-alpha-2b of patients with chronic hepatitis B. Med Sci Monit,2000,6(5):971-975.

22. Wong DK, Cheung AM, O''Rourke K, et al. Effect of alpha-interferon treatment in npatients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. A meta-analysis. Ann Intern Med,1993,119:312-323.

23. Fujisawa T, Komatsu H, Inui A, et al. Long-term outcome of chronic hepatitis B in adolescents or young adults in follow-up from childhood. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2000,30(2):201-206.