胡德昌　佘為民 袁和俊　周朝暉 劉厚鈺�。爮偷┐髮W附屬中山醫院內科

　　

　　摘 要

　　目的：研究國產基因重組α1b干擾素治療HBeAg陽性的慢性乙型肝炎患者遠期療效。

　　方法：前瞻性地研究上海地區43例應用α1b干擾素治療經肝病理組織學診斷的慢性乙肝患者，平均隨訪時間5．2年(2-10年)o 33例同期條件相仿未經干擾素等抗病毒藥物治療病人作為對照。

　　結果：l、α1b干擾素治療后總有效率76．7％，血清HBeAg、HBVDNA轉陰率分別為86．1％和84．4％，與對照組的63．6％、54．2％比較有顯著區別(P<0．05)。α1b干擾素治療組尚見HbsAg陰轉4．7％，對照組未見轉陰。

　　2、α1b干擾素治療后l、2、5、9年，HBeAg轉陰率相應為51．6％、50％、63．2％、87．5％。HBVDNA轉陰率為53．5％、48．5％、88．9％和88．9％o顯示在隨訪期內遠期持續效應隨時間增加轉陰率有升高趨勢。

　　3、α1b干擾素治療后肝纖維化的不發生率高于對照組。

　　結論：國產α1b干擾素對慢性乙肝患者具有良好的遠期抗HBV持續效應、改善臨床預后及阻止肝纖維的形成的潛在作用。

　　

　　為探討國產基因重組α1b干擾素治療慢性乙型肝炎患者的遠期療效，自1991年起，我們對應用α1b干擾素治療的慢性乙型肝炎患者作長期隨訪，并于2000年底以同期、條件相仿未經干擾素等抗病毒藥物治療的慢性乙肝患者進行比較。現將結果報道如下：

　　病人與方法

　　一、研究對象

　　１、入選對象為1991-1998年于中山醫院住院應用αb干擾素(賽若金)治療300-600萬U Qd×12天，后Tiw×3-6月)，門診長期隨訪的慢性乙肝病人44例。

　　2、同期、條件相仿未經抗病毒藥物治療的慢乙肝病人37例。

　　上述病例的基本資料見表l

　　　　　表1 81例慢乙肝患者治療前的基本資料

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　　　　　組別　　　　　　　　α-1b干擾素　　　　　非抗病毒藥

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　　　　　男／女　　　　　　　　40／4　　　　　　　34／3

　　　　　年齡(歲)　　　　　　35(16-64)　　　　　36(16-57)

　　　　　ALT>40u　　　　　　　　44　　　　　　　　37

　　　　　HBV標志(+)

　　　　　HBsAg　　　　　　　　　44　　　　　　　　37

　　　　　HBeAg　　　　　　　　　44　　　　　　　　37

　　　　HBVDNA(斑點雜交法)　　　　33　　　　　　　　28

　　　　　病理診斷

　　　　　慢性肝炎　　　　　　　　29　　　　　　　　　31

　　　　慢肝伴肝硬化趨勢　　　　　15　　　　　　　　　6

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　　二、方法

　　l、詳細病史詢問，查閱以往住院和門診隨訪記錄資料。

　　2、實驗室檢查，血常規、肝、腎功能，乙肝病毒標志、肝纖維化指標。

　　HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、HBcAb、HBVDNA(斑點雜交法)

　　3、B超檢查：肝、脾、膽

　　三、療效評價標準：

　　顯效：ALT恢復正常、HBsAg、HBeAg、HBVDNA同時轉陰。

　　有效：ALT恢復正常、HBeAg和／或HBVDNA轉陰。

　　無效：未達到上述標準者。

　　四、統計分析

　　采用X２檢驗

　　

　　結 果

　　一、總有效率：

　　在入選隨訪研究的8l例患者中， α1b干擾素治療44例，其中l例于5年后死于肝功能衰竭，非抗病毒藥物治療的37例中，2例于5-8年后死于肝功能衰竭，2例死于原發性肝癌。

　　本次完成隨訪的慢性乙肝患者共76例，平均隨訪5．2(2-10)年，經α1b干擾素治療者，總有效率76．7％(33／43)，其中顯效率4.7％(2／43)，與對照組比較(有效率42．4％，14／33)，差別非常顯著(P<0．01)。

　　二、ALI復常者 表2所示α1b干擾素治療者，ALT復常率明顯高于對照組(P<0。05)

　　　　　表2 ALＴ復常情況

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　　　組　別　　　　例數　　　復常數　　　復常率(％)

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　　α1b干擾素　　　43　　　　　34　　　　　79．1

　　對　　照　　　　33　　　　　17　　　　　51．5

　　P〈 0．05

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　　三、HBV標志變化

　　遠期血清HBV標志變化(表3)，分析α1b干擾素治療與對照組。結果表明，在平均隨訪5．2年時，HBeAg、HBVDNA，轉陰率均以α1b干擾素治療組為優(P<0。05)

　　　　表3 干擾素治療后平均隨訪5.2年時HBV標志變化

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　　　組別　　　例數　　HBsAg(-)　HBeAg(-)　　例數　　HBVDNA(-)

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　　α1b干擾素　43(％)　2(4．７)　　37(86.1)　32(％)　27(84．4)

　　　對　照　　33(％)　2l(63．6)　　24(％)　　　　　　13(54．2)

　　P　　　　　　　　<0．05　　　<0．05

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　　四、不同隨訪期HBV標志變化

　　α1b干擾素治療后，長期隨訪結果表明，HBeAg、HBVDNA轉陰率有隨時間推移呈上升趨勢

　　(見表4)

　　　　　表4 不同隨訪期HBV標志變化

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　　　隨訪時間(年)　例數　　HBsAg(—)　HBeAg(—)　　例數　　　HBVDNA(—)

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　　　1　　　　31(％)　　l(3．1)　　16(51．6)　　28（%）　15(53．5)

　　　2　　　　36(％)　　　　　　　　18(50)　　　33(％)　　16(48．5)

　　　5　　　　19(％)　　l(5，3)　　12(63.2)　　18(％)　　18(88．9)

　　　9　　　　24(％)　　2(8．3)　　2l(87.5)　　18(％)　　16(88．9)

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　　五、療程與HBV標志變化

　　由表5所示，以6個月為療程者略優于3個月為療程者。但無統計學意義(P>0．05)

　　　　　表5 不同療程的HBV標志遠期變化

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　　療程　　HBeAg(-)　　　　　　　　　　　HBVDNA(-)

　　(月)　　隨訪(年)１　　　　2 　　　　　　隨訪(年)1 　　　　2

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　　3　　　9／19(47.4)　　9／19(47.4)　　8／17(47.1)　7／17(41.2)

　　6　　　7／12(58.3)　　9／17(52.9)　　7／1l(63.6)　9／15(60)

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　　六、血清肝纖維化指標檢測結果

　　以常用肝纖維化指標血清HA、PIILP、IV—C中出現2項以上高于正常水平視為纖維化形成。測定結果在平均隨訪2．6、9年，干擾素治療者的肝纖維化不發生率均高于對照組，其中隨訪9年時，兩組有顯著區別(P<0．05)(如表6)

　　　　　表6 兩組肝纖維化不發生率比較

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　　平均隨訪（年）組別　　例數　　二項以上　　　　纖維化　　　　　P

　　　　　　　　　　　　　　指標正常（例）　不發生率（%）　

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　　　2.6　　α1b干擾素　　19　　　　15　　　　　78.1　　　　　>0.05

　　　　　對　　照　　　11　　　　5　　　　　45.4

　　　9　　　α1b干擾素　　24　　　　19　　　　　79.2　　　　　<0.05

　　　　　對　　照　　　22　　　　10　　　　　45.4

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　　注：正常值： HA<120mg／ml,PIILP<5llg／L,IV—C

　　討 論

　　α干擾素是公認的對慢性乙型肝炎患者有確定療效的抗病毒藥物，但普遍認為α干擾素的近期療效不盡人意，HBV清除率30—40％左右。近年國內外報道了α干擾素治療慢性乙肝具有遠期持續效應，在平均隨訪5—7年時，HBV清除率可達50—70％以上。為探討國產基因重組α1b干擾素對慢性乙肝的遠期療效，作者對76例HBeAg陽性，經肝組織病理學確診嚴格選擇的慢性肝炎或伴肝硬化趨勢患者中的43例，在應用α1b干擾素治療后進行長期隨訪研究、平均隨訪5．2(2—10)年，結果總有效率為76．9％，明顯高于對照組的42．4(14／33)。HBeAg、HBVDNA轉陰率、干擾素治療組分別為86．1％和84．4％，均高于對照組的63．6％和54．2％，且干擾素治療組尚見2例(4．7％)HBsAg陰轉，出現抗HBs陽性，而對照組未有HBsAg轉陰。

　　長期隨訪，還發現α1b干擾素治療的慢性乙肝患者HBeAg、HBVDNA轉陰率隨時間推移呈上升趨勢，1-2年為50％左右，5-9年可達60-80％以上，與文獻報道一致。由此可見，國產基因重組alb干擾素治療慢性乙型肝炎患者也具有良好的遠期持續效應。在長期隨訪過程中，我們對23例應用α1b干擾素治療的慢乙肝患者觀察了HBVDNA前C區基因變異狀況，并對其中部分患者作了前瞻性研究。發現如為野生株者，本次調查結果HBeAg均轉陰，其中HBVDNA(PCR法)轉陰占70％以上。而若為變異株，大多數患者HBeAg、HBVDNA均未能陰轉。由此提示HBVDNA前C基因存在狀態可能與。干擾素抗HBV遠期效應有關。據此，我們認為在應用。α干擾素治療慢性乙肝過程中或療程結束后，監測HBVDNA前C基因變異狀況，可能對指導治療及預測。α1b干擾素抗HBV遠期效應有重要價值。

　　近年，α干擾素的抗肝纖維化作用頗受關注，因此我們也初步觀察了αlb干擾素治療對血清肝纖維化指標HA、PIILP、IV-C的遠期影響。結果表明在隨訪9年時，α1b干擾素治療者的纖維化不發生率為79．2％，遠高于非抗病毒治療對照組的45．5％(P<0．05)。由此表明國產基因重組α1b干擾素治療慢性乙型肝炎患者也具有阻止肝纖維化形成的潛在作用。

　　本研究表明，國產α1b干擾素治療慢性乙型肝炎的臨床療效不應只局限于評價抗HBV的近期效應問題，更要重視其良好的抗HBV遠期持續效應以及阻止肝纖維化形成作用。因此，對國產α1b干擾素治療慢性乙型肝炎的臨床價值，似應進行更多、更加深入的研究，并予以再評價。