[摘要]  替諾福韋DF是替諾福韋的前藥,是一種核苷酸敦轉錄酶抑制劑,已被美國和歐洲批準治療人類免疫缺陷病毒(HIV)感染.其抗病毒活性強于替諾福韋,與齊多夫定、安普那韋、奈韋拉平和地拉韋啶有很強的協同作用；與地丹諾辛、奈非那韋和阿德福韋有輕~中度協同作用。現綜述替諾福韋DF的藥理作用、藥動學、臨床試驗和耐受性。

[關鍵詞]  替諾福韋DF；替諾福韋；人類免疫缺陷病毒

       替諾福韋DF是核苷酸逆轉錄酶抑制劑（NRT1）替諾福韋的酯類前藥。

       替諾福韋是5‘-單磷酸腺苷的類似物，具有抗人類免疫缺陷病毒（HIV）逆轉錄酶的活性，已被美國、澳大利亞和歐洲數個國家批準用于治療HIV感染，但口服吸收外較差。替諾福韋DF能提高口服吸收和細胞對其的攝取。現就替諾福韋DF的藥效學、藥動學、臨床應用、耐受性和用法用量作一綜述。

 

1．1        作用機制  替諾福韋DF口服后很快就水解為替諾福韋，替諾福韋被細胞激酶磷酸化生成具有藥理活性的代謝產物替諾福韋二磷酸，后者與5‘-三磷酸脫氧腺苷競爭參與HIV病毒DNA的合成，進入病毒DNA后，由于缺乏3‘-OH基導致DNA延長受阻。

1．2        抗病毒活性   替諾福韋DF對MT-2 T-淋巴細胞中的野生型病毒（HIV-1_Ⅲb）抑制活性比替諾福韋強。在2個試驗中，替諾福韋DF和替諾福韋的IC₅₀分別為0.004與0.63μmol·L^-1和0.003與0.5μmol·L^-1。與外周血單核細胞（PBMC）中的結果相似。這是由于細胞對替諾福韋DF的攝取比替諾福韋快得多，使活性代謝產物替諾福韋二磷酸在細胞內的濃度增加1000倍。

在感染的HIV-1_Ⅲb的MT-2細胞中，替諾福韋抑制HIV復制的作用與齊多夫定、安普那韋、奈韋拉平和地拉夫定有強大的協軸作用；與地丹諾辛、奈非那韋和阿德福韋有輕到中度協同作用；與阿巴卡韋、拉米夫定、司他夫定、扎西他濱、茚地那韋、處托那韋和沙奎那韋有相加作用。替諾福韋與其他抗逆轉錄病毒藥物無明顯的阻滯作用。

霉酚酸能增強替諾福韋耐藥株和NRT1耐藥株抗病毒活性.

1．3   細胞毒性   在HIV-1_Ⅲb感染的MT-2細胞中替諾福韋DF的細胞毒性比替諾福韋強。

       體外高濃度（2mmol·L^-1）替諾福韋培養抑制人類腎近端小管上皮細胞（RPTEC_S）生長并不明顯，也不顯著影響這些細胞維持緊密結合完整性的能力。而西多福韋則能抑制RPTEC_S的生長并改變這些細胞維持腎近端小管內皮緊密結合完整性的能力。阿德洛韋對這些細胞的效應是劑量依賴性的。

1．4  免疫調節作用    在鼠和人的體外細胞株中，替諾福韋能促進以下因子的分泌：干擾HIV復制的細胞因子和抑制HIV進入細胞的趨化因子（通常正常T細胞表達和分泌活性和巨噬細胞炎癥蛋白1α來調節），但對γ-干擾素和IL-2的表達無影響。

 

使用替諾福韋DF  300mg后，其藥動學參數不隨性別、年齡（19~57歲）或體重（50~112kg）改變。肝功能 不全、兒童和老年患者的數據至今未見報道。

2．1  吸收和分布    在通過Caco-2單層腸黏膜、PBMC_S攝取和大鼠腸吸收方面，替諾福韋DF比替諾福韋強得多。

       在一個隨機、雙盲、安慰劑對照、劑量增加的試驗中，使用替諾福韋DF 75~ 600mg·L^-1，28d，替諾福韋的藥動學與劑量成比例。口服替諾福韋DF  300mg·L^-1  后生物利用度為25%，食用標準高脂肪餐能使之增至39%。HIV感染患者使用替諾福韋300mg·L^-1，28d，中間穩態血清峰濃度、中間藥時曲線下面積（AUC）和中間達峰埋單分別為326ng·mL^-1，3020ng·h·m L^-1和2.3h。

在體外，當濃度在0.01~25 μg·L^-1范圍內，替諾福韋與血漿蛋白結合率分別為＜0.7%和＜7.2%。靜脈內給予替諾福韋1和3mg·kg^-1，平均穩態分布體積為1.3和1.2L·kg^-1。

2．2  代謝和消除    血清替諾福韋濃度下降分2個階段。HIV感染患者飯時服用替諾福韋DF mg·d^-1，28d，中間血清消除半衰期為14.4h，清除率為0.51L·h^-1·kg^-1 ，在體外，在與替諾福韋DF或替諾福韋培養的活化的PBMC_S中，替諾福韋二磷酸的半衰期為11h；而在與替諾福韋預培養的靜止的PBMC_S中，半衰期為49 h。

HIV感染患者靜脈給予替諾福韋1mg·kg^-1，7d后，72.4%的藥物出現在24h尿中，提示替諾福韋主要通過腎臟排泄。靜脈內給予替諾福韋后內72h內，大約70%~80%的藥物以原形出現在尿中。腎臟對替諾福韋的清除率超過肌酐清除率，提示替諾福韋的腎臟清除同時通過腎小管分泌和腎小球濾過2個途徑。

2．3 在腎功能不全的患者中的代謝   單次口服替諾福韋DF  300mg，僅有輕度腎功能不全而不伴隨其他疾病的患者與健康志愿者的吸收和清除均無明顯下降。終末期腎病患者進行標準高流量血液透析時，替諾福韋被有效地清除。

在美國，替諾福韋DF被建議不能用于腎功能不全患者；在歐洲不能髟于嚴重腎功能不全患者。在此類人群中使用時應調整用藥間隔。

2．4  藥物相互作用   替諾福韋DF與通過細胞色素P450（CYP450）代謝的藥物在藥動學方面的潛在相互作用很低。體外實驗顯示：替諾福韋不通過CYP450酶系代謝，也不抑制CYP3A4，CYP2D6，CYP2C9和CYP2E1活性，CYP1A2的活性降低6%。

       替諾；福韋通過腎臟清除，因此與降低腎臟功能或競爭腎臟消除的藥物合用時，替諾福韋和該藥物的血清濃度會增高。

       在健康志愿者中，替諾福韋DF與抗逆轉錄病毒藥物拉米夫定、依非韋倫、茚地那韋或洛匹那韋/利托那韋同時使用無明顯相互作用。

健康志愿者中，替諾福韋DF 300mg·d^-1和地丹諾辛聯用并不改變替諾福韋的藥動學特性，而地丹諾辛的C_max和AUC比單獨空腹服用時分別增加28%~64%和44%~60%。地丹諾辛腸衣片劑量減至250mg，在替諾福韋DF  300mg前2h或與替諾福韋DF  300mg同量服用（空腹或食用少量食物），其C_max和AUC與地丹諾辛腸衣片400mg單獨使用時相近。目前還沒有調整地丹諾辛劑量的方案，但建議地丹諾辛和替諾福韋DF聯用時要密切監測，一旦出現地丹諾辛相關不良反應應立即停用地丹諾辛。

 

186例接受過抗逆轉錄病毒治療的患者（平均治療時間為4.6年），分為服用替諾福韋DF75，150或300mg和安慰劑組。平均基礎CD4+細胞數為274個·μL^-1，平均基礎HIV-1RNA水平3.71gcopies·mL^-1。結果與安慰劑組相比，在第4周（p＜0.01），24周后(p＜0.02)，替諾福韋DF3個劑量  300mg·d^-1，48周，病毒載量減少最多。而在4，24和48周，平均CD4+細胞數改變各治療劑量組無顯著差異。

在一個大型多中心試驗中，550例接受過抗逆轉錄病毒治療的患者分為替諾福韋組和安慰劑組。用藥前血漿平均HIV-1病毒載量為3.36 gcopies·mL^-1，CD4+細胞為427個·μL^-1。24周后，替諾福韋組病毒載量明顯降低，有45%的患者HIV-1  RNA水平控制在≤400 copies·mL^-1，而安慰劑組只有13%；替諾福韋組中有22%的患者水平控制在≤50 copies·mL^-1，而安慰劑組只有1%。CD4+細胞數替諾福韋組平均增加12.5μL^-1，而安慰劑組降低10.8μL^-1。

在一個隨機、雙盲、安慰劑對照的試驗中，522例正在接受抗轉錄病毒治療的具有穩定HIV-1 RNA水平的HIV-1成年患者分成替諾福韋DF組和安慰劑組，治療24周，替諾福韋DF降低HIV-1RNA水平與安慰劑組有顯著性差異。

在一個大型隨機、雙盲、為期3年的臨床試驗中，血漿HIV-1 RNA  ＞5000 copies·mL^-1的未接受過抗逆轉錄病毒治療的患者分為替諾福韋組和司他夫定組。

 

替諾福韋DF通常耐受性良好。常見的不良反應主要是胃腸道反應：惡心、腹瀉、乏力、頭痛、嘔吐、腹脹、腹痛和食欲減退。

治療24周，替諾福韋DF組的不良反應發生率與安慰劑組相似；均有3%的患者因不良反應退出試驗。平均治療時間為95周時，替諾福韋DF組有9%的患者因不良反應退出試驗。48周未出現替諾福韋DF相關毒性。

治療24周，3~4級實驗室檢查異常如肌酐激酶＞782U·L^-1，三酰甘油＞0.22mmol·L^-1，血清淀粉酶＞175 U·L^-1，血清葡萄糖＞250mg·dL^-1和中性粒細胞＞650個μL^-1，替諾福韋DF組和安慰劑組無顯著差異。

用替諾福韋DF給大鼠灌胃，肝、腎和骨骼肌中的線粒體酶不變；給恒河猴和土撥鼠灌胃，肝、腎、骨骼肌和心肌中的線粒體酶也不變，線粒體DNA量不變，也不引起肝、肌肉和腎臟顯微結構改變。

治療96周，在未接受過抗逆轉錄病毒治療的患者中，替諾福韋DF和司他夫定3~4級不良反應和實驗室檢查異常無顯著性差異。但在線粒體功能異常2組發生率分別為4%和10%，外周神經炎和神經病變分別為3%和10%，脂質營養不良分別為1%和12%，替諾福韋DF明顯優于司他夫定。其中3例服用司他夫定的患者出現乳酸性酸中毒，而替諾福韋DF則沒有。對空腹三酰甘油、總膽固醇和直接低密度脂蛋白水平的增加作用，替諾福韋DF明顯低于司他夫定；而增加直接高密度脂蛋白的作用，替諾福韋DF明顯高于司他夫定。

地丹諾辛+替諾福韋DF耐受性與地丹諾辛+安慰劑相似。

替諾福韋DF在體外人PBMC_S中無明顯的細胞毒性，但在體內則能改變腎功能，偶爾引起一過性血清肌酐和血清磷濃度升高，但不需停藥即能恢復。治療96周替諾福韋DF和司他夫定引起腎功能改變作用相似。替諾福韋DF與其他抗逆轉錄病毒藥物聯用偶爾會導致急性腎衰。

替諾福韋DF在動物中的骨毒性是人的6~12倍。治療24周，對骨礦物質密度改變替諾福韋DF各劑量組無顯著性差異，替諾福韋DF75，150，300 mg·d^-1和安慰劑組分別降低0.16%，0.15%，1.19%和2.00%。治療24和48周無證據表明具有劑量依賴性，至今還無長期試驗的數據。

在上市后監測中發現，替諾福韋DF與胰腺炎、低磷酸鹽血癥、乳酸性酸中毒、眩暈、呼吸困難、皮疹、腎功能不全、腎衰和Fanconi綜合征有關。

 

與其他抗逆轉錄病毒藥物一樣，替諾福韋DF也會引起病毒耐藥。

在體外MT-2細胞株中逐漸增加替諾福韋濃度，會產生能在2μmoL^-1替諾福韋中存活的病毒株。在15個克隆中有4個顯示逆轉錄酶D65R。這些表達D65R突變的病毒株對替諾福韋的敏感性僅為野生型病毒株的1/3~1/4。

在接受地抗逆轉錄病毒治療的患者中，94%的患者出現1種或1種以上NRT1相關性耐藥突變方面。在胸腺嘧啶類似物相關履突變，拉米夫定相關性M184V突變，NAM s或蛋白酶抑制劑相關性突變的患者中加用替諾福韋DF能顯著降低HIV-1 TNA。替諾福韋DF  300 mg·d^-1治療48周后，2%的患者中檢出K65R突變株，K65R突變株的1/3~1/4，但無患者出現病毒載量反彈。替諾福韋DF與齊多夫定或司他夫定聯用，34%患者出現新的TAMs，但抗病毒作用不變。在另一個試驗中出現類似的結果，在抗逆轉錄病毒治療已產生耐藥性突變的患者中加用替諾福韋DF300mg  96周中，HIV-1 RNA持續下降，與替諾福韋DF相關的逆轉錄抑制病毒的作用不變。

在出現M184V突變HIV病毒株中，地丹諾辛、扎西他濱、阿巴卡韋和拉米夫定的敏感性下降，而齊多夫定、司他夫定、替諾福韋和阿德福韋敏感性升高。在體外MT-2細胞中，表達M184V突變的HIV病毒株對替諾福韋的敏感性比野生型病毒增加1.3倍；而在臍帶血單核細胞中增加4.6倍。同時具有D65R和M184V突變的HIV病毒株對替諾福韋的敏感性與野生型病毒株相似。

 

6                    用法用量

在美國，口服替諾福韋DF與其他抗逆轉錄病毒藥物聯用治療HIV-1感染。歐洲用替諾福韋DF與其他抗逆轉錄病毒治療失敗的HIV感染的成年患者，現在則同時用于曾接受或未接受過抗逆轉錄病毒治療的患者。推薦劑量為300mg，qd，飯時服用。

建議替諾福韋DF不要用于腎功能損害者或重度腎功能損害者，必須使用時建議調整用藥間隔。中度或重度腎功能損害的患者，推薦用藥間隔為48h或72~96h。終末期腎病，用藥間隔為7d，血液透析患者為12h。

 

在美國和歐洲，替諾福韋DF已批準用于HIV感染的治療。與已有的抗逆轉錄病毒聯用時，替諾福韋DF對已接受或未接受過抗逆轉錄病毒治療的HIV患者均有效，且耐受性良好。在未接受過抗逆轉錄病毒治療的HIV患者和兒童中的臨床試驗目前正在進行中。