2019年5月31日～6月4日，美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會于芝加哥召開，多項腫瘤領(lǐng)域重要研究公布。在血液腫瘤專場，來自中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院劉兵城教授作口頭發(fā)言（摘要號：7004），介紹了氟馬替尼對比伊馬替尼一線治療新診斷費(fèi)城染色體陽性慢性粒細(xì)胞白血病慢性期（CML-CP）的有效性和安全性。【腫瘤資訊】特邀中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院王建祥教授以及劉兵城教授對該研究進(jìn)行了解讀與點(diǎn)評。

               

王建祥

主任醫(yī)師，教授，博導(dǎo)

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院（血液學(xué)研究所）副院所長，白血病中心主任
中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會主任委員
中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院教授
中國抗癌協(xié)會血液腫瘤委員會前任主委

               

劉兵城

副主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院血液內(nèi)科 副主任醫(yī)師
擅長領(lǐng)域：血液病的診治，包括血液惡性疾病、骨髓增殖性腫瘤、骨髓增生異常綜合征、再生障礙性貧血等，尤其是急慢性白血病、骨髓增殖性腫瘤的診斷和治療。

王建祥教授：眾所周知，慢性粒細(xì)胞白血病（CML）這種疾病在過去除了造血干細(xì)胞移植之外沒有很好的治療辦法。自酪氨酸激酶抑制劑（TKI）問世，藥物治療便可以很好地控制CML，將疾病負(fù)荷降至很低，使患者獲得長期生存，甚至達(dá)到功能性治愈這一目的。目前，隨著多種TKI（包括一代、二代、三代）的出現(xiàn)，CML可以得到一個程序化地長期可控。這方面進(jìn)展還是比較快的，同時我們擁有很完善的治療監(jiān)測方法，比如在規(guī)定的時間內(nèi)應(yīng)該取得怎樣的療效，都有明確的規(guī)定，這就使得CML在這些有效藥物的治療下能得到科學(xué)的監(jiān)測、科學(xué)的控制。

劉兵城教授：目前而言，慢性粒細(xì)胞白血病（CML）的治療選擇已經(jīng)非常多，相對也較為成熟。雖然一代TKI伊馬替尼、二代TKI尼羅替尼以及達(dá)沙替尼，包括原研和仿制藥，都已經(jīng)在中國上市，但中國缺少自主研發(fā)的創(chuàng)新型藥物。氟馬替尼是我國相關(guān)企業(yè)在伊馬替尼結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上進(jìn)行創(chuàng)新，重新合成了新一代TKI，也是中國自主創(chuàng)新的第一個TKI。

本次ASCO報道的這項研究主要比較了氟馬替尼和標(biāo)準(zhǔn)治療藥物伊馬替尼在新診斷的CML慢性期（CML-CP）患者中的療效和安全性。我國共有25家研究中心參與了這項研究，共有400例患者入選，其中的393例患者最終按照1:1的比例被隨機(jī)分配至氟馬替尼治療組和伊馬替尼治療組。 

最終的研究結(jié)果顯示，該研究達(dá)到主要研究終點(diǎn)，即6個月的主要分子學(xué)反應(yīng)。在次要研究終點(diǎn)方面，氟馬替尼治療組12個月的主要分子學(xué)反應(yīng)也明顯高于伊馬替尼治療組。對于其他次要研究終點(diǎn)包括不同時間點(diǎn)的CCyR、不同時間點(diǎn)的MMR以及不同時間點(diǎn)的深度分子學(xué)反應(yīng)，氟馬替尼相比伊馬替尼都具有一個明顯的優(yōu)勢。

另外，在安全性方面，由于多數(shù)CML患者都需要進(jìn)行長期治療，所以安全性（包括不良反應(yīng)）是相當(dāng)重要的方面。從目前的隨訪數(shù)據(jù)看，氟馬替尼治療組和伊馬替尼治療組的總體不良反應(yīng)發(fā)生率相似，包括3～4級不良反應(yīng)發(fā)生率，但不良反應(yīng)存在明顯不同。比如，對于伊馬替尼治療較常見的不良反應(yīng)如水腫、肢體疼痛以及皮疹，氟馬替尼治療都表現(xiàn)出很大的優(yōu)勢。另外，在血液學(xué)毒性方面如中性粒細(xì)胞減少和貧血，馬替尼相比伊馬替尼也有一個很大的優(yōu)勢。在生化指標(biāo)異常方面，氟馬替尼治療組主要是肝酶升高，但所引起的低鱗血癥發(fā)生率明顯低于伊馬替尼治療組。值得一提的是，腹瀉是氟馬替尼治療組相對明顯的不良反應(yīng)，但目前而言絕大多數(shù)易處理，沒有患者因腹瀉而停藥，93%的患者腹瀉均為1級，62%的患者腹瀉持續(xù)時間短于2天，臨床上易處理、患者可耐受。總體而言，相比伊馬替尼，氟馬替尼的療效更好，可產(chǎn)生更深、更快的細(xì)胞遺傳學(xué)和分子學(xué)反應(yīng)，并且安全性可耐受。

王建祥教授：本項研究比較了氟馬替尼和伊馬替尼治療CML-CP的有效性及安全性。氟馬替尼是我國自主研發(fā)的治療CML的新藥，作為一種BCR-ABL TKI，對幾個位點(diǎn)突變有效，是二代TKI。通過該研究的比較，我們發(fā)現(xiàn)氟馬替尼的療效優(yōu)于伊馬替尼。在一線治療中，氟馬替尼為CML-CP患者帶來了早期、甚至6個月和12個月的分子學(xué)獲益，這就意味著患者后續(xù)獲得深層次緩解的幾率更高，有望轉(zhuǎn)化為更好的生存獲益。

另外，本項研究也表明氟馬替尼可以列入我國CML一線治療當(dāng)中，為患者提供一個有效安全的治療方法。  

伊馬替尼（IM）衍生物氟馬替尼（FM）是一種新型BCR-ABL1 TKI。該開放標(biāo)簽III期研究旨在比較FM與IM相比一線治療新診斷費(fèi)城染色體陽性CML-CP的有效性和安全性。 

按Sokal評分分層進(jìn)行隨機(jī)化，分配比例為1：1。主要終點(diǎn)是6個月和12個月時的主要分子反應(yīng)（MMR = BCR-ABLIS≤0.1％）。在研究期間對治療分配不知情的中心實(shí)驗室評估分子反應(yīng)。分析了意向治療人群的療效終點(diǎn)。該研究在ClinicalTrials.gov注冊，編號為NCT02204644。

此項研究共有25家研究中心參與，共400名患者參與篩選。最終，393例患者成功納入該研究。根據(jù)Sokal預(yù)后分層，將患者按1：1隨機(jī)分組。兩組患者的基線特征在統(tǒng)計學(xué)上并無差異。每天一次接受FM 600 mg（n = 196）或IM 400 mg（n = 197）治療。與IM相比，F(xiàn)M組在6個月(33.7; 27.06～40.29 vs 18.3; 12.88～23.67; P = 0.0005)和12個月(48.5; 41.47-55.47 vs 33.0; 26.43-39.56; P = 0.0021)以及3個月(8.2; 4.33～12.00 vs 2.0; 0.06～4.00; P = 0.0058)的MMR率更優(yōu)。對于12個月時達(dá)到完全分子學(xué)反應(yīng)（BCR-ABLIS≤0.0032％）者，F(xiàn)M組中的患者明顯多于IM。FM組的早期分子學(xué)反應(yīng)（BCR-ABLIS≤10％）和6個月時的早期CCyR也顯著高于IM組（82.1; 76.78～87.50 vs 53.3; 46.33～60.27; P <0.0001和60.71; 53.88～67.55 vs 49.75,42.76,56.73; P = 0.0332）。

安全性方面，F(xiàn)M組與IM組相似。FM組的3/4級不良事件發(fā)生率與IM組相似，分別為56.57％（112/198）vs. 41.38％（87/196），但某些非血液學(xué)和血液學(xué)不良事件發(fā)生率明顯低于IM組，如皮疹（4.59％vs 12.63％，P = 0.0064）、眼瞼水腫（0.51 vs 14.65，P <0.0001）以及白細(xì)胞減少癥（30.61 vs 62.63，P <0.0001）和中性粒細(xì)胞減少癥（30.10 vs 59.60，P <0.0001）。每組中未發(fā)現(xiàn)特異性不良事件。 

該III期研究符合其主要終點(diǎn)。該研究結(jié)果表明FM在其安全性方面與IM相當(dāng)，并且在3個月、6個月和12個月時間點(diǎn)的療效更優(yōu)，支持了FM作為新診斷的CML-CP患者的一線治療選擇。臨床試驗信息：NCT02204644。

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