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　　2017年10月11日/生物谷BIOON/---“協同效應（synergy）”這個詞已經成為一個被濫用的流行詞，但是它在藥理學上具有一種可量化的定義。兩種藥物被認為具有協同效應，指的是當它們在一起使用時的療效大于們單獨使用時的療效之和。也就是說，與另一種藥物具有協同效應的一種藥物不僅發揮它本身的有益作用，還能使第二種藥物更好地發揮作用。

　　在一項新的研究中，來自美國托馬斯杰斐遜大學的研究人員在研究組合使用抗HIV藥物時發現了為何一些抗HIV藥物有時能夠發揮協同效應，而有時不能夠發揮。相關研究結果發表在2017年10月6日的Journal of Biological Chemistry期刊上，論文標題為“Complex interplay of kinetic factors governs the synergistic properties of HIV-1 entry inhibitors”。

　　在一線抗HIV藥物治療失敗后使用的二線抗HIV藥物靶向這種病毒入侵人T細胞過程中的幾個不同的步驟。鑒于它們靶向的特定步驟和蛋白，兩類這樣的藥物，即輔助受體拮抗劑和融合抑制劑，有望產生協同效應。但是多項之前的研究得出了相互矛盾的結果：這些藥物有時確實具有很強的協同效應，但是有時它們根本沒有協同效應。

　　像馬拉維若（maraviroc）這樣的輔助受體拮抗劑結合到宿主細胞表面上的輔助受體上。像恩夫韋地（enfuvirtide）這樣的融合抑制劑結合到處于一種特定的過渡階段的病毒蛋白gp41上。為了理�踢@些藥物為何并不總是按照期待中的那樣發揮協同效應和更好地理解HIV感染過程的這些步驟，托馬斯杰斐遜大學生物化學與分子生物學副教授Michael Root和他當時的研究生Koree Ahn將不同劑量的馬拉維若和恩夫韋地添加到細胞和具有略微不同的基因序列的HIV病毒中。

　　Ahn說，“我們發現很多不同的因素在確定這兩類抑制劑是否存在協同效應中發揮著比較重要的作用。”

　　這一個因素是恩夫韋地與gp41之間的結合強度。依賴于編碼gp41的病毒基因發生的突變，這種強度能夠產生變化。如果gp41蛋白序列能夠讓恩夫韋地非常緊密地結合，那么恩夫韋地和馬拉維若就會產生協同效應。但是，這種結合變得越弱，這兩類藥物存在的協同效應就變得越弱。

　　這一發現的影響是當病毒蛋白通過進化避免藥物結合時，它并不只影響藥物的療效，它還會影響它的療效在多大程度上被其他的藥物增強。這對患者來說是一個壞消息，這是因為加入一種協同性的藥物到一種治療方案中被認為是一種抵抗藥物療效喪失的方法。

　　這二個影響協同效應的因素是宿主細胞表面上的輔助受體密度，這種密度在患者之間存在很的差異。Root說，“一些患者可能在他們的T細胞表面上具有非常高的輔助受體水平，將會看到這兩類藥物存在很強的協同效應。另一些人可能在他們的T細胞表面上具有非常低的輔助受體水平，因此將不會存在很強的協同效應，或者根本就沒有。”

　　總之，這些結果提示著當預測藥物聯合使用（包括新開發的輔助受體拮抗劑和融合抑制劑）的療效時，需要考慮病毒和患者中存在的變異。這項研究提出利用數學模型進行預測。

　　Root說，“你需要小心地使用這些藥物。在這兩類藥物中，對其中的一類藥物產生的耐藥性會出現，而且當耐藥性出現時，你就喪失了協同效應帶來的額外好處。”（生物谷 Bioon.com）

　　參考資料：

　　Koree W. Ahn, Michael J. Root. Complex interplay of kinetic factors governs the synergistic properties of HIV-1 entry inhibitors. Journal of Biological Chemistry, 292（40）：16498-16510, doi:10.1074/jbc.M117.791731

　　資料來源：生物谷

TAG：為何一些抗HIV藥物并不總是發揮協同效應 抗HIV藥物