蘇肽生®(注射用鼠神經(jīng)生長因子,NGF)是目前發(fā)現(xiàn)最早、研究最清楚、已知最重要的神經(jīng)營養(yǎng)因子,國內(nèi)的報告始于1991年。目前蘇肽生(NGF)的研究仍然是國內(nèi)外的熱點(diǎn)問題,隨著蘇肽生(NGF)在眼科應(yīng)用的不斷增加,它的適應(yīng)證已經(jīng)涉及角膜、結(jié)膜、虹膜、視神經(jīng)、視網(wǎng)膜及視皮層等多種疾。▓D1)。
圖l NGF與視覺系統(tǒng)。從眼前節(jié)到眼后節(jié),視神經(jīng)和視覺通路中廣泛存在神經(jīng)生長因子受體,特別是trkA NGF R。圖中所示眼球結(jié)構(gòu)(視神經(jīng)、視網(wǎng)膜、角膜、結(jié)膜)均通過trkA NGF R或p75NTR表達(dá)并利用NGF。
圖2 NGF與視覺系統(tǒng)結(jié)構(gòu)細(xì)胞/炎性細(xì)胞相互作用圖解。左邊所示為集中于眼后節(jié)的細(xì)胞,右邊為集中于眼前節(jié)的細(xì)胞。所有這些細(xì)胞均表達(dá)trkA NGF R或p75NTR,產(chǎn)生NGF。直箭頭表示NGF細(xì)胞活性。彎箭頭表示已證實(shí)的NGF自分泌通路。
一、蘇肽生(NGF)與視神經(jīng)病變
蘇肽生(NGF)與視神經(jīng)疾病的研究最早見于1978年,在蠑螈視神經(jīng)嚴(yán)重受損傷后加入蘇肽生(NGF)抗體,觀察到神經(jīng)損傷進(jìn)一步加重,說明內(nèi)源性蘇肽生(NGF)對視神經(jīng)的保護(hù)作用;眼內(nèi)注射蘇肽生(NGF)(損傷后即刻和12小時各注射一次)可減少新生鼠視神經(jīng)橫斷引起的軸突視網(wǎng)膜節(jié)細(xì)胞(RGC)的凋亡,損傷后24小時濃縮細(xì)胞比對照組減少了39%,存活的RGC比對照組增加30%。鼠實(shí)驗(yàn)性高眼壓后,在第4天房水中蘇肽生(NGF)水平增高,并持續(xù)至第15天。RGC的減少在前4天無明顯變化,但隨著蘇肽生(NGF)水平的下降,從第10天明顯減少,說明蘇肽生(NGF)能阻止RGC的減少;眼內(nèi)注射蘇肽生(NGF)抗體后RGC的惡化加劇。在累及視神經(jīng)的多發(fā)性硬化患者中蘇肽生(NGF)水平明顯增加,同時trkA蘇肽生(NGF)受體和蘇肽生(NGF)mRNA的濃度增加,說明蘇肽生(NGF)可能與神經(jīng)脫髓鞘疾病有關(guān)。
國內(nèi)報告,使用蘇肽生(NGF)(肌肉注射/日加球后注射2次/周)治療5例外傷性視神經(jīng)病變的患者,治療后視覺誘發(fā)電位P100波幅均值比治療前明顯縮短,表明蘇肽生(NGF)可能有助于視神經(jīng)損傷后的修復(fù);另一報告使用蘇肽生(NGF)治療39例(47眼)視神經(jīng)病變患者,10天為一療程,患者視力有明顯恢復(fù),有效率明顯高于對照組(86%vsl5%);古吉珍等2003年報告采用蘇肽生(NGF)治療16例(18眼)外傷性視神經(jīng)萎縮患者,總有效率為83.3%。目前蘇肽生(NGF)在眼科應(yīng)用較多,采用隨機(jī)、雙盲、多中心臨床研究的有于強(qiáng)等2004年采用蘇肽生(NGF)治療407例視神經(jīng)挫傷患者,使用方法為肌肉注蘇肽生(NGF)30μg(生物學(xué)活性≥15000AU),每日1次,治療6周,以視力視野和視覺誘發(fā)電位為療效觀察指標(biāo),3周及6周時的有效率分別為58.55%和77,96%,進(jìn)一步證實(shí)了蘇肽生(NGF)治療視神經(jīng)損傷的療效。
蘇肽生(NGF)在國內(nèi)已被批準(zhǔn)用于視神經(jīng)損傷性疾病 的治療。
二、蘇肽生(NGF)與視網(wǎng)膜疾病
研究表明蘇肽生(NGF)能夠保護(hù)RGC,支持RGC及神經(jīng)纖維存活,在視網(wǎng)膜受損時促進(jìn)其修復(fù)。Ehrlich等1990年報告眼內(nèi)給予蘇肽生(NGF),明顯減輕軸索顯微手術(shù)后RGC損害;siliprandi和Tomilal999年分別使用眼內(nèi)注射和玻璃體注射蘇肽生(NGF)的方法促進(jìn)缺血RGC功能恢復(fù);Lambiase和Lenzi分別報告眼內(nèi)或反復(fù)球后注射蘇肽生(NGF)能夠延緩視網(wǎng)膜色素變性鼠視網(wǎng)膜惡化,減少視網(wǎng)膜細(xì)胞死亡,保護(hù)視網(wǎng)膜;sun等2003年報告玻璃體內(nèi)注射蘇肽生(NGF),明顯減輕視網(wǎng)膜脫離造成的視網(wǎng)膜細(xì)胞變性,有助于復(fù)位后的視網(wǎng)膜功能恢復(fù)。
國內(nèi)報告采用蘇肽生(NGF)治療視神經(jīng)視網(wǎng)膜挫傷48例(59眼),以視力視野和視覺誘發(fā)電位為療效觀察指標(biāo),治愈率83.1%,顯效率為16.95%;采用蘇肽生(NGF)聯(lián)合復(fù)方樟柳堿治療視神經(jīng)視網(wǎng)膜挫傷26例(31眼),有效率達(dá)94%;采用蘇肽生(NGF)治療陳舊性中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變36例(38眼),95%的患者視力有所恢復(fù)。
蘇肽生(NGF)治療視網(wǎng)膜疾病已得到臨床的初步驗(yàn)證,但還缺乏大樣本量、隨機(jī)、雙盲的臨床試驗(yàn)研究進(jìn)一步驗(yàn)證。
三、蘇肽生(NGF)與角膜疾病
Lambiase等1998年報告局部使用蘇肽生(NGF)治療各種原因(神經(jīng)營養(yǎng)性、化學(xué)性燒傷、麻醉藥濫用、聽神經(jīng)瘤、第VI神經(jīng)癱瘓、病毒感染、角膜手術(shù)、糖尿病、多發(fā)性硬化)引起的角膜炎和角膜潰瘍共14例,結(jié)果蘇肽生(NGF)具有促進(jìn)角膜愈合、恢復(fù)角膜的完整性、恢復(fù)角膜知覺、促進(jìn)角膜瘢痕透明化的作用,說明蘇肽生(NGF)治療角膜炎和角膜潰瘍的有效性和安全性;Bonini等2000年報告局部使用蘇肽生(NGF),治療常規(guī)方法無效的神經(jīng)麻痹性角膜炎,結(jié)果顯示治療后,所有患者的角膜潰瘍均愈合,角膜知覺和視覺明顯改善;Tan等2006年報告使用蘇肽生(NGF)治療一例5個月患兒角膜潰瘍,認(rèn)為蘇肽生(NGF)在常規(guī)治療無效時仍有較好的療效,6天后上皮愈合,10天角膜知覺恢復(fù),治療后3個月角膜上皮保持完整,6個月淚膜破裂時間明顯延長。蘇肽生(NGF)在恢復(fù)三叉神經(jīng)功能不足引起角膜知覺減退患者的上皮完整性方面是安全和有效的。
Joo等2004年報告LASIK術(shù)后局部給予蘇肽生(NGF)能夠明顯改善角膜知覺,對角膜的早期恢復(fù)起重要作用。蘇肽生(NGF)可能成為治療LASIK術(shù)后干眼癥的新手段;Gong等2007年報告局部給予Ad蘇肽生(NGF)-基因治療,明顯延長實(shí)驗(yàn)性角膜移植的角膜存活時間,第一次在實(shí)驗(yàn)動物模型上證明了蘇肽生(NGF)基因治療可延長角膜移植存活時間。國內(nèi)尚無蘇肽生(NGF)治療角膜疾病的報導(dǎo)。
四、蘇肽生(NGF)與單眼剝奪性弱視研究
國內(nèi)外的研究已證實(shí)蘇肽生(NGF)參與視覺發(fā)育和視覺經(jīng)驗(yàn)(學(xué)習(xí)記憶)變化過程,蘇肽生(NGF)參與了形覺剝奪性近視(FDM)鞏膜的重新塑形,蘇肽生(NGF)可有效預(yù)防大鼠的弱視和斜視,并增加視覺系統(tǒng)可塑性。雖然有部分弱視和斜視的患者采用蘇肽生(NGF)治療取得了很好的療效,但目前尚無蘇肽生(NGF)治療弱視和斜視的臨床資料的報導(dǎo)。
五、蘇肽生(NGF)與干眼癥
coassin等2005年驗(yàn)證了局部給予蘇肽生(NGF)治療干眼癥的有效性,希默氏淚水測試、淚液析晶形態(tài)檢測、角膜觸覺測量、結(jié)膜的壓印細(xì)胞學(xué)檢查均明顯優(yōu)于對照組,特別是淺層點(diǎn)狀角膜病變得到緩解,角膜霧狀混濁好轉(zhuǎn)。
六、蘇肽生(NGF)與白內(nèi)障
Ghinelli等2003年報告在白內(nèi)障時蘇肽生(NGF)及受體表達(dá)明顯減少,外源性給予蘇肽生(NGF),可使平均灰階的水平降低,加入蘇肽生(NGF)抗體,可加重白內(nèi)障。說明蘇肽生(NGF)對晶體上皮細(xì)胞功能有營養(yǎng)支持作用。
Cellini等2006年報告白內(nèi)障手術(shù)后結(jié)膜穹窿給予蘇肽生(NGF),明顯促進(jìn)術(shù)后角膜傷口的愈合,2l天時角膜及切口基質(zhì)完全愈合。
蘇肽生(NGF)在眼科應(yīng)用的基礎(chǔ)研究涉及的范圍較為廣泛,包括眼后節(jié)的視神經(jīng)和視網(wǎng)膜病變,也包括眼前節(jié)角膜疾。慌R床研究集中在視神經(jīng)病變、視網(wǎng)膜病變、角膜病變等方面。