[摘要] 依據(jù)近年來的文獻(xiàn)資料進(jìn)行分析、整理、歸納，簡(jiǎn)述眼部致炎機(jī)制以及非甾體抗炎藥在眼科中的作用機(jī)制和應(yīng)用范圍。介紹幾種新型的治療眼科疾病的非甾體抗炎藥滴眼劑，并對(duì)眼部疾病患者使用非甾體抗炎藥的臨床療效和安全性進(jìn)行評(píng)估。

    藥物流行病學(xué)致力于對(duì)各種藥物不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素的篩選，國(guó)外已有對(duì)非甾體抗炎藥(non-steroidal antiinflammatory drugs，NSAIDS)引起歐美人群消化性潰瘍和上消化道出血的危險(xiǎn)因素作了報(bào)道。由于各種原因，目前國(guó)內(nèi)對(duì)眼科藥物流行病學(xué)的研究較少。本綜述通過文獻(xiàn)檢索，進(jìn)行分析、總結(jié)，簡(jiǎn)述了NSAIDS在眼科中的作用機(jī)制，并對(duì)眼部疾病患者使用NSAIDS的臨床療效和安全性進(jìn)行評(píng)估，同時(shí)介紹幾種新型的治療眼科疾病的非甾體抗炎滴眼劑。
    l 非甾體抗炎藥在眼科中的應(yīng)用
    非甾體抗炎藥的臨床應(yīng)用已有近百年歷史，自糖皮質(zhì)激素廣泛用于臨床后，這類藥物的應(yīng)用曾一度減少。但是，由于糖皮質(zhì)激素能引起依賴性，短期不能立即停藥，長(zhǎng)期用藥又可導(dǎo)致許多嚴(yán)重不良反應(yīng)，因而對(duì)NSAIDS的研究又被重新重視。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，全球每天有3000~4000萬人使用NSAIDS，在國(guó)內(nèi)，NSAIDS銷量位居第二，僅次于抗生素。在使用NSAIDS的人群中，約有20％~25％ 出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)，在所有有關(guān)藥物不良反應(yīng)的報(bào)道中，NSAIDS占25％。
    近幾十年來，臨床上主要應(yīng)用抗組胺藥、抗充血?jiǎng)�、肥大�?xì)胞穩(wěn)定劑、皮質(zhì)類固醇等藥物治療眼部過敏等疾病，由于上述藥物存在各種嚴(yán)重不良反應(yīng)，而非甾體抗炎藥具有抗炎、抗過敏和止痛作用，且無皮質(zhì)類固醇的不良反應(yīng)，因此，其在眼科的應(yīng)用日益受到重視。隨著NSAIDS在眼科的廣泛應(yīng)用和使用量的遞增，該類藥物的有效性和安全性得到了眼科醫(yī)生的重視。
    2 非甾體抗炎藥在眼部的作用機(jī)制
    當(dāng)創(chuàng)傷發(fā)生時(shí)，創(chuàng)傷的刺激使細(xì)胞膜紊亂、磷脂酶A2活化.在磷脂酶A2的作用下，花生四烯酸即從細(xì)胞膜磷脂中釋放出來。花生四烯酸的代謝途徑有兩個(gè)，其中之一是在環(huán)氧酶的催化下形成環(huán)內(nèi)過氧化物（PGG2和PGH2)，再通過異構(gòu)酶的作用轉(zhuǎn)化成前列腺素(PGE2、PGF2、PGD2)、前列環(huán)素 (PGI2)和血栓素A2(TXA2)。當(dāng)眼睛受到物理、化學(xué)創(chuàng)傷，或手術(shù)、前房穿刺、激光照射以及刺激三叉神經(jīng)時(shí)，均會(huì)導(dǎo)致眼組織合成前列腺素。前列腺素是目前所知天然物質(zhì)中最強(qiáng)有力的眼部致炎物質(zhì)，即使極微量(ng級(jí)，ng=10-9g)也可引起顯著的生理效應(yīng)。前列腺素在眼部可導(dǎo)致血-房水屏障受損，從而使蛋白質(zhì)及多種細(xì)胞、毒素、免疫復(fù)合體等成分滲透到房水中.導(dǎo)致眼組織發(fā)生炎性反應(yīng)。前列腺素還會(huì)導(dǎo)致新生血管的形成，而且可增加痛覺感受器對(duì)緩激肽等致痛物質(zhì)的敏感性。
    同時(shí)，前列腺素可降低皮膚中組胺誘發(fā)瘙癢感覺的閥值.并且增加其對(duì)瘙癢的敏感性。非甾體抗炎藥的作用機(jī)制是通過抑制環(huán)氧酶，阻止前列腺素的生物合成及釋放，阻止炎癥介質(zhì)對(duì)眼部刺激及損害，發(fā)揮較強(qiáng)的抗過敏、緩解瘙癢、消炎及止痛作用；而且NSAIDS還具有抑制手術(shù)誘發(fā)縮瞳的作用，在手術(shù)中能維持瞳孔擴(kuò)大。
    3 眼科常用的NSAIDS
    目前眼科常用的NSAIDS有普南撲靈滴眼液、安賀拉滴眼液、歐可芬滴眼劑、吲哚美辛滴眼劑、雙氯酚酸鈉滴眼劑等，金昌華對(duì)它們的臨床療效、不良反應(yīng)的評(píng)價(jià)做了一定的研究。
    3.1 普南撲靈滴眼劑，又稱普拉洛芬(pranopfen)滴眼液，是丙酸類非類固醇抗炎藥物，濃度為0.1％，具有抑制前列腺素合成和穩(wěn)定細(xì)胞膜的作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明它對(duì)急性結(jié)膜水腫和實(shí)驗(yàn)性過敏性結(jié)膜炎有顯著的抗炎作用，國(guó)外臨床試驗(yàn)表明它對(duì)眼前段炎癥的療效良好。
    1999年，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院等5家單位對(duì)普拉洛芬滴跟液控制白內(nèi)障摘出加后房型人工晶狀體植入術(shù)后炎癥及非感染性眼前段炎癥的療效和安全性進(jìn)行了觀察。他們采用臨床多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，試驗(yàn)組和對(duì)照組分別滴用0.1％普拉洛芬滴眼液和0.03％歐可芬滴眼液，每日4 次，觀察2 周，兩組白內(nèi)障術(shù)后有效率分別為93.6％和90.0％ ，眼前段炎癥治療的有效率分別為83.3％和88.9％ ，而且試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組。研究發(fā)現(xiàn)，0.1％普拉洛芬滴眼液可以明顯改善白內(nèi)障摘出加后房型人工晶狀體植入術(shù)后炎癥和眼前段非感染性炎癥患者的主要癥狀和體征，滴用0.1％普拉洛芬后不良反應(yīng)的發(fā)生率低.而且極大多數(shù)是輕度的，不妨礙繼續(xù)用藥。由此可知，0.1％普拉洛芬對(duì)控制白內(nèi)障摘出加后房型人工晶狀體植入術(shù)后和眼前段非感染性炎癥是安全、有效的。
    動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究已證明，0.1％普南撲靈滴眼液具有很好的抗炎作用，其副作用有刺激感、結(jié)膜充血、瘙癢、眼瞼紅腫和產(chǎn)生分泌物等，停藥后自行消失.不影響療效。
    3.2 酮咯酸氨丁三醇滴眼液（0.5％ketorolactrontramine，商品名為安賀拉，Acular) 為吡咯基2-吡咯的衍生物，屬非甾體類抗炎藥物。安賀拉滴眼劑系無菌、等張的水溶液，pH值為7.4，每支含酮咯酸氨丁三醇、苯扎氯銨、依地酸二鈉、辛苯聚醇等。動(dòng)物試驗(yàn)和臨床研究己經(jīng)表明，安賀拉滴跟液可以明顯降低角膜敏感性，具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛、消炎作用，特別是控制準(zhǔn)分子激光角膜切削術(shù)后疼痛方面的效果顯著，而且無明顯不良反應(yīng)，安全性高。
    有研究采用自身對(duì)照法對(duì)23例接受準(zhǔn)分子激光上皮下角膜磨鑲術(shù)(1aser subepithe1ial keratomileusis，LASEK)的患者進(jìn)行觀察，一眼應(yīng)用安賀托滴眼液作為試驗(yàn)組，另一眼應(yīng)用常規(guī)藥物作為自身對(duì)照組，兩組在控制術(shù)后疼痛及炎癥反應(yīng)方面有明顯的差異，試驗(yàn)組未見嚴(yán)重的并發(fā)癥和不良反應(yīng)。安賀拉作為控制LASEK的術(shù)后疼痛及炎癥反應(yīng)是安全、有效的。安賀拉滴眼液刺激性較小，僅有3 例患者訴有一過性的燒灼感，其他患者無異常感覺主訴，未見嚴(yán)重的不良反應(yīng)。
    安賀拉滴眼劑的副作用是滴藥后短暫的刺痛及燒灼感，發(fā)生率為40％，其他不良反應(yīng)主要有變態(tài)反應(yīng)（3％)及眼表面感染（0.5％)。
    3.3 氟比洛芬鈉滴眼劑(0.3 g/L，flurbiprofen sodium，商品名為歐可芬，Ocufen），是一種非甾體類抗炎新藥。歐可芬滴眼劑含氟比洛芬鈉、聚乙烯乙醇、乙汞硫代水楊酸鈉、依地酸二鈉等。
    在進(jìn)行人工晶狀體植入時(shí)，術(shù)前、術(shù)后使用該藥作為預(yù)防性治療用藥有一定的效果。對(duì)老年性白內(nèi)障患者術(shù)后眼前節(jié)炎癥反應(yīng)的觀察中，歐可芬組炎癥反應(yīng)Ⅱ級(jí)以上者共有4例，而非歐可芬組共有14例，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在術(shù)后5 d以上的觀察中，兩組間炎癥消退過程的差異已無顯著性意義。這反映了皮質(zhì)類固醇與非甾體抗炎藥的抗炎作用均是可靠、有效的。患者主要為老年人，許多患者伴有心、腦、血管等疾病，皮質(zhì)類固醇易誘發(fā)多種并發(fā)癥.因此在對(duì)老年性白內(nèi)障手術(shù)患者進(jìn)行預(yù)防性治療時(shí)選擇歐可芬這類非甾體抗炎藥更具安全性。
    歐可芬主要用于抑制內(nèi)眼手術(shù)時(shí)的瞳孔縮小及術(shù)后抗炎.治療激光小梁成形術(shù)后和其他眼前段的炎癥反應(yīng)，防治眼內(nèi)人工晶狀體植入術(shù)后的黃斑囊樣水腫，副作用主要有燒灼感、短暫的視力模糊、刺痛感及輕微的眼部刺激癥狀以及抑制血小板聚集等。有出血傾向或同時(shí)使用其他使出血時(shí)間延長(zhǎng)藥物的患者應(yīng)慎用。
    3.4 吲哚美辛滴眼劑(Indometacin，露奇)除可以抑制前列腺素合成外，還具有抑制白細(xì)胞趨化因子、降低細(xì)胞吞噬作用、拮抗組胺、5-HT和緩激肽等致炎因子和穩(wěn)定溶酶體膜的作用。吲哚美辛滴眼劑主要用于治療葡萄膜炎、角膜炎、鞏膜炎以及眼部機(jī)械性或化學(xué)性損傷引起的眼部損傷以及帶狀皰疹、急性充血性青光眼及其他嚴(yán)重疼痛的眼病。其主要不良反應(yīng)有眼部燒灼感及刺痛感。
    3.5 雙氯酚酸鈉滴眼劑(雙氯芬酸鈉，Diclofenac Sodium，佳貝)是環(huán)氧酶抑制劑苯乙酸類的唯一代表.它通過減少細(xì)胞內(nèi)可利用的花生四烯酸，既抑制了環(huán)氧酶的通路，又抑制了白細(xì)胞三烯的通路。據(jù)報(bào)道，雙氯芬酸鈉能明顯減輕白內(nèi)障手術(shù)后的不適感，以術(shù)后24 h最明顯。其他研究還表明它可預(yù)防術(shù)中瞳孔縮小，減少術(shù)后炎癥反應(yīng)。另外，激光放射狀角膜切開術(shù)后局部使用雙氯芬酸鈉可降低角膜前列腺素E2的水平及減少白細(xì)胞的炎性浸潤(rùn)。臨床上常用l g/L雙氯芬酸鈉滴眼劑來消除眼科手術(shù)前后的炎癥癥狀，治療術(shù)中、術(shù)后并發(fā)癥以及其他非感染性眼炎，緩解外傷或手術(shù)后的疼痛、炎癥及腫脹。
    研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)56 例(112 眼)4~10歲兒童雙眼斜視術(shù)后隨機(jī)選擇一眼使用雙氯芬酸鈉眼藥水，另一眼使用典必舒眼藥水，自術(shù)后第1天開始，每天4次，共4周，每周比較兩種眼藥水抗炎作用及對(duì)眼內(nèi)壓的影響。結(jié)果兩種眼藥水對(duì)術(shù)后炎癥反應(yīng)均有顯著的抑制作用，其抗炎效果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞ 0.05)，而典必舒組有明顯的升高眼內(nèi)壓作用，雙氯芬酸鈉組沒有升高眼內(nèi)壓作用，兩者比較差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。說明雙氯芬酸鈉眼藥水較典必舒對(duì)術(shù)后炎癥反應(yīng)同樣有效，且無升高限內(nèi)壓作用。雙氯酚酸鈉最大的副作用是具較強(qiáng)的刺激性，患者較難接受。
     4 眼科應(yīng)用NSAIDS的不良反應(yīng)
    雖然非甾體抗炎藥的副作用比皮質(zhì)類固醇類藥物少，但近年來滴用非甾體抗炎藥后出現(xiàn)角膜融解的病例時(shí)有報(bào)道。自1999年以來陸續(xù)出現(xiàn)滴用NSAIDS滴眼液導(dǎo)致角膜融解甚至穿孔的報(bào)道，這一嚴(yán)重的并發(fā)癥引起了眼科醫(yī)生的極大關(guān)注。
    2001年Guidera等報(bào)道16例患者滴用NSAIDS滴眼液后出現(xiàn)角膜并發(fā)癥，其中2例出現(xiàn)嚴(yán)重的角膜病變，3例出現(xiàn)角膜潰瘍，6例出現(xiàn)角膜融解，5例出現(xiàn)角膜穿孔。該病例資料中有11例為白內(nèi)障術(shù)后患者，其中9例患者合用了糖皮質(zhì)激素和抗生素；5例角膜穿孔患者，均為非手術(shù)患者，最終均采用穿透性角膜移植治療。
    2003年Hsu等報(bào)告3例屈光手術(shù)后滴用雙氯滅痛滴眼液出現(xiàn)角膜融解，其中2例為準(zhǔn)分子激光原位角膜磨鑲術(shù)(1aser in situ keratomileusis，LASIK)術(shù)后患者，1例為L(zhǎng)ASIK術(shù)后欠矯施行微小放射狀角膜切開術(shù)后的患者。
    4.1 NSAIDS滴眼液導(dǎo)致角膜融解的可能機(jī)制
    4.1.1 NSAIDS對(duì)C0X的抑制 NSAIDS的治療作用來自于其對(duì)C0X-2的抑制，而副作用則來自于對(duì)C0X-l的抑制。Teal等認(rèn)為，NSAIDS抑制C0X，使花生四烯酸轉(zhuǎn)向脂氧酶代謝途徑，導(dǎo)致白三烯積聚，而白三烯是白細(xì)胞強(qiáng)有力的趨化因子，白細(xì)胞進(jìn)入角膜并引起角膜損害。Guidera等認(rèn)為，除趨化性外，白三烯還可以導(dǎo)致白細(xì)胞脫顆粒，釋放膠原酶及蛋白水解酶進(jìn)入角膜，導(dǎo)致角膜融解。
    4.1.2 基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)與NSAIDS滴眼液導(dǎo)致角膜融解的關(guān)系 MMPs是一組鋅離子依賴性內(nèi)肽酶，由多種細(xì)胞以酶原的形式分泌，其主要功能為降解細(xì)胞外基質(zhì)，在細(xì)胞遷移、組織修復(fù)、血管新生、炎癥反應(yīng)等生理及病理過程中發(fā)揮作用。目前發(fā)現(xiàn)的MMPs有20余種，正常情況下只在角膜基質(zhì)細(xì)胞中可檢測(cè)到少量明膠酶A（MMP-2)。其他MMPs，如MMP-1、MMP-3、MMP-9，在角膜受到各種類型的損傷或角膜疾病時(shí)可被檢測(cè)到。O’Brien等在一例白內(nèi)障術(shù)后滴用雙氯滅痛滴眼液出現(xiàn)角膜融解患者的角膜上皮中，利用免疫組化染色發(fā)現(xiàn)了MMP-8的強(qiáng)染色和MMP-1的弱染色，提示角膜上皮細(xì)胞分泌的MMP-1和MMP-8在滴用NSAIDS后出現(xiàn)的角膜融解中可能起一定作用。Reviglio等采用免疫組化、免疫印跡法及酶譜學(xué)分析，在滴用NSAIDS滴眼液的正常大鼠角膜檢測(cè)到MMP-1、MMP-2、MMP-8的明顯表達(dá)和MMP-9的微量表達(dá).他們認(rèn)為角膜融解可能與MMP-1、MMP-2及MMP-8的過度表達(dá)有關(guān)。上述研究結(jié)果表明，滴用NSAIDS滴眼液可以導(dǎo)致MMP-1、MMP-2、MMP-8及MMP-9在角膜組織中的表達(dá)升高，由此破壞細(xì)胞外基質(zhì)，破壞角膜上皮細(xì)胞及基底膜，從而導(dǎo)致角膜融解。
    4.1.3 NSAIDS滴眼液導(dǎo)致角膜融解的其他機(jī)制 NSAIDS滴眼液可導(dǎo)致角膜知覺下降。實(shí)驗(yàn)表明，20 min內(nèi)滴用4滴NSAIDS滴眼液可明顯降低正常角膜的知覺，且滴用雙氯滅痛較酮咯酸氨丁三醇對(duì)角膜知覺的影響更顯著、時(shí)間更長(zhǎng)。NSAIDS滴眼液導(dǎo)致角膜知覺下降的原因除可抑制前列腺素的合成外，還可直接抑制神經(jīng)末梢的離子通道，導(dǎo)致從角膜傷害感受器神經(jīng)纖維到中樞神經(jīng)系統(tǒng)的感覺傳入減少。神經(jīng)支配對(duì)保持角膜上皮的完整很重要，滴用NSAIDS滴眼液可能會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性角膜病變，從而引發(fā)角膜融解。此外，NSAIDS滴眼液中存在的防腐劑、溶劑及表面活性劑也可能引起角膜損傷。
    在滴用NSAIDS滴眼液后出現(xiàn)角膜融解的患者中，多伴有其他疾病，包括糖尿病、自身免疫性疾病及眼表疾病。糖尿病患者的角膜易出現(xiàn)上皮缺損、復(fù)發(fā)性糜爛及損傷愈合延遲。干眼、淺層點(diǎn)狀角膜炎、角膜上皮缺損等眼表疾病以及眼部手術(shù)后早期角膜病變也會(huì)增加角膜融解的風(fēng)險(xiǎn)。Flach分析了I1例他人報(bào)告的滴用NSAIDS滴眼液后出現(xiàn)角膜融解的病例，指出這幾例患者中，部分病例同時(shí)伴有糖尿病、干眼癥，部分病例同時(shí)滴用皮質(zhì)類固醇及抗青光眼藥物，使用NSAIDS滴眼液的時(shí)間從6 d到17個(gè)月不等。劑量-毒性關(guān)系的不一致表明，共同存在的因素而不是單一的藥物因素導(dǎo)致了角膜融解，但目前還沒有一個(gè)對(duì)照研究可以提供NSAIDS滴眼液導(dǎo)致角膜融解風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)論。因此，此類藥物對(duì)下述患者應(yīng)慎用：糖尿病、自身免疫性疾病、眼表疾病及眼部手術(shù)后早期角膜病變者。如若使用，需對(duì)這些患者進(jìn)行密切觀察，一旦出現(xiàn)毒性反應(yīng)，應(yīng)即刻停用，并采取相應(yīng)的治療措施。
    5 研究開發(fā)新型的眼用NSAIDS
    為了減少不良反應(yīng)的發(fā)生，尋求安全、有效的抗炎藥物，近年來國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)非甾體抗炎藥的眼部應(yīng)用進(jìn)行了深入的研究，認(rèn)為對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造或制成前體藥物是減少不良反應(yīng)的有效途徑。前體藥物是指一活性弱的藥物經(jīng)組織代謝后轉(zhuǎn)化為活性強(qiáng)的或更強(qiáng)的藥物，可以減少不良反應(yīng)的發(fā)生。
    5.1 雙氯芬酸鈉為新型的非甾體抗炎藥，內(nèi)服可治療創(chuàng)傷或手術(shù)后的炎癥水腫. 應(yīng)用于白內(nèi)障術(shù)后炎癥和葡萄膜炎有效，但用于局部滴眼時(shí)，由于其刺激性較強(qiáng)，不易被眼病患者所接受。因此，有人對(duì)雙氯芬酸鈉的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了改造，研制出了雙氯芬酸膽堿（diclofenac acid choline，DAC)及其滴眼液。
    5.2 奈帕芬胺為新一代NSAIDS，其眼用混懸液(Nepafenac，商品名為Nevanac，Alcon公司)是美國(guó)食品與藥物管理局2005年批準(zhǔn)上市的首個(gè)眼用NSAIDS前體藥物制劑，主要用于治療白內(nèi)障手術(shù)相關(guān)性疼痛和炎癥。奈帕芬胺經(jīng)眼部給藥后，可迅速穿過角膜，并在眼組織水解酶的作用下轉(zhuǎn)化為氨芬酸，它能迅速到達(dá)靶位點(diǎn)發(fā)揮作用。
    5.3 溴芬酸鈉滴眼液(Bromfenac sodium，Xibrom ^TM)是2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酸類衍生物之一，結(jié)構(gòu)與酮洛芬和雙氯芬酸類似，是最有效的環(huán)氧合酶抑制劑，具有強(qiáng)力消炎、鎮(zhèn)痛作用，作用強(qiáng)度是其他NSAIDS的10倍。用于外眼部及前眼部的炎癥性疾病的對(duì)癥治療，如眼瞼炎、結(jié)膜炎、強(qiáng)膜炎(包括上強(qiáng)膜炎)、術(shù)后炎癥等。
    溴芬酸鈉滴眼液由日本Senju公司開發(fā)，于2000年在日本上市，以商品名Xibrom^TM于2005年3月初在美國(guó)上市。溴芬酸鈉滴眼液每天2次的用藥方案，相比其他NSAIDS滴眼液每天4次的給藥方式，使用方便，患者的依從性高。臨床研究表明，溴芬酸鈉滴眼液具有很好的耐受性，對(duì)眼內(nèi)無影響，眼部副作用發(fā)生率低。
    由上可知，NSAIDS的臨床療效確切，安全性高，副作用少，一般停藥后不良反應(yīng)會(huì)自動(dòng)消失且不影響療效。主要副作用為燒灼感、刺痛感、結(jié)膜充血、角膜知覺減退、持續(xù)角膜上皮損傷、角膜上下皮浸潤(rùn)等。NSAIDS可導(dǎo)致角膜融解甚至穿孔，應(yīng)引起我們的重視，對(duì)患有糖尿病、自身免疫系統(tǒng)疾病、眼部等疾病的患者，使用要謹(jǐn)慎。
NSAIDS導(dǎo)致角膜融解穿孔，其機(jī)制尚未確定，這個(gè)值得我們?nèi)パ芯俊�為減少NSAIDS不良反應(yīng)的發(fā)生，我們可對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，制成前體藥物，開發(fā)新型的NSAIDS。同樣的，在制劑過程中，選用低毒或無毒的，以及藥物相溶性好的防腐劑、溶劑和表面活性劑也可以減少副作用的發(fā)生。

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