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易倍申-----國內(nèi)首個(gè)批準(zhǔn)治療中重度老年性癡呆新型藥物
- 來源： 新特藥房藥訊 作者：百濟(jì)動(dòng)態(tài) 瀏覽： 發(fā)布時(shí)間：2015-9-8 10:53:00
阿爾茨海默病俗稱老年性癡呆，最初表現(xiàn)為記憶障礙，之后出現(xiàn)語言障礙和定向障礙，最終可能完全失去行動(dòng)和思維能力，不能獨(dú)立生活，病程長的可達(dá)10~12年。由于治療和護(hù)理的難度，不僅僅給患者本人帶來痛苦，也給患者的家庭及照料者帶來了沉重的負(fù)擔(dān)。易倍申說明書：
【藥品名稱】
通用名：鹽酸美金剛片
商品名：易倍申® (Ebixa®)
英文名：Memantine Hydrochloride Tablet
漢語拼音：Yansuan Meijingang Pian
【成份】
本品主要成份為鹽酸美金剛：
化學(xué)名稱：1－氨基－3，5－二甲基金剛烷胺鹽酸鹽
分子式：C12H21N·HCl
分子量：215.77
【性狀】
本品為白色至類白色、雙面凸起的橢圓形薄膜衣片，兩面各有一條刻痕。
【適應(yīng)癥】
治療中重度至重度阿爾茨海默型癡呆。
【規(guī)格】
10mg
【用法用量】
本品應(yīng)由對阿爾茨海默型癡呆的診斷和治療富有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生處方并指導(dǎo)患者的使用。患者身邊有按時(shí)監(jiān)督患者服藥的照料者的情況下才能開始治療。應(yīng)按照現(xiàn)行的診斷標(biāo)準(zhǔn)和指南對癡呆進(jìn)行診斷。
成人：每日最大劑量20mg。為了減少副作用的發(fā)生，在治療的前3周應(yīng)按每周遞增5mg劑量的方法逐漸達(dá)到維持劑量，具體如下：治療第一周的劑量為每日5mg（半片，晨服），第二周每天10mg（每次半片，每日兩次），第三周每天15mg（早上服一片，下午服半片），第4周開始以后服用推薦的維持劑量每天20mg（每次一片，每日兩次）。
美金剛片劑可空腹服用，也可隨食物同服。
【不良反應(yīng)】
本品的不良事件總發(fā)生率與安慰劑水平相當(dāng)，且所發(fā)生的不良事件通常為輕中度。
本品的常見不良反應(yīng)（發(fā)生率低于2%）有幻覺、意識(shí)混沌、頭暈、頭痛和疲倦。少見的不良反應(yīng)（發(fā)生率為0.1-1%）有焦慮、肌張力增高、嘔吐、膀胱炎和性欲增加。
根據(jù)自發(fā)報(bào)告，有癲癇發(fā)作的報(bào)告，多發(fā)生在有驚厥病史的患者。
【禁忌】
對本品的活性成分或其賦型劑過敏者禁用。
【注意事項(xiàng)】
腎功能損害患者：對于腎功能輕度損害（血清肌酐水平不超過130mmol/l）患者，無需調(diào)整劑量。對于中度腎功能損害（肌酐清除率40-60ml/min/1.73m2）患者，應(yīng)將本品劑量減至每日10mg。目前尚無本品用于嚴(yán)重腎功能損害（肌酐清除率小于9ml/min/1.73m2）患者的資料，因此不推薦在這種患者中使用本品。
肝功能損害患者：目前尚無美金剛應(yīng)用于肝功能損害患者的資料。
癲癇患者、有驚厥病史、或癲癇易感體質(zhì)的患者應(yīng)用美金剛時(shí)應(yīng)慎重。
尿液pH值升高的患者服用本品時(shí)必須進(jìn)行密切監(jiān)測。
心肌梗塞、失代償性充血性心力衰竭和未有效控制的高血壓患者應(yīng)用美金剛的資料有限，因此這些患者服用本品時(shí)應(yīng)密切觀察。
中重度至重度阿爾茨海默型癡呆病通常會(huì)導(dǎo)致駕駛和機(jī)械操作能力的損害，而且本品可能改變患者的反應(yīng)能力，因此服用本品的患者在駕車或操作機(jī)械時(shí)要特別小心。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】
妊娠：目前尚無本品用于妊娠患者的臨床資料。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示在給予相當(dāng)于或略高于人體用藥劑量水平的美金剛時(shí)可能導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩。對人體的潛在危險(xiǎn)性尚不清楚。除非明確需要，在妊娠期不應(yīng)服用本品。
哺乳期：尚不明確美金剛是否能夠從母乳中泌出，但是考慮到美金剛的親脂性，這種可能性是存在的。因此哺乳期婦女服用本品時(shí)應(yīng)停止哺乳。
【兒童用藥】
尚無本品用于兒童和青少年的療效和安全性資料。
【老年患者用藥】
65歲以上患者的推薦劑量為每日20mg（每次10mg，每日兩次）。
【藥物相互作用】
根據(jù)本品的藥理作用和作用機(jī)制，可能有下列相互作用：
· 在合并使用NMDA拮抗劑時(shí)，左旋多巴，多巴胺受體激動(dòng)劑和抗膽堿能藥物的作用可能會(huì)增強(qiáng)，巴比妥類和神經(jīng)阻滯劑的作用有可能減弱。美金剛與抗痙攣藥物（如丹曲洛林或巴氯芬）合用時(shí)可以改變這些藥物的作用效果，因此需要進(jìn)行劑量調(diào)整。
· 因?yàn)槊澜饎偱c金剛烷胺在化學(xué)結(jié)構(gòu)上都是NMDA拮抗劑，因此應(yīng)避免合用，以免發(fā)生藥物中毒性精神病。同樣道理，也不應(yīng)將美金剛與氯胺酮或右美沙芬合用。在已發(fā)表的一個(gè)報(bào)道中，美金剛與苯妥英合用可能風(fēng)險(xiǎn)增加。
· 由于其它藥物（如西咪替丁，雷尼替丁，普魯卡因酰胺，奎尼丁、奎寧以及尼古丁）與金剛烷胺共用相同的腎臟陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，因此也有可能與美金剛產(chǎn)生相互作用，導(dǎo)致血漿水平升高的潛在風(fēng)險(xiǎn)。
· 美金剛與雙氫克尿噻或任何一個(gè)含雙氫克尿噻的復(fù)方制劑合并應(yīng)用時(shí)有可能使雙氫克尿噻的血清水平降低。
· 美金剛在離體條件下不抑制細(xì)胞色素酶(CYP1A2、2A6、2C9、2D6、2E1、3A)、環(huán)氧化物水解酶和硫酸化以及含單氧化酶的黃素的活性。
【藥物過量】
對癥治療。
【臨床試驗(yàn)】
在全球已經(jīng)完成的美金剛7個(gè)主要三期臨床試驗(yàn)中，采用平行、雙盲、安慰劑、對照方案設(shè)計(jì)，對2628名輕度至重度的阿爾茨海默型癡呆患者進(jìn)行精神和神經(jīng)量表的評估。7個(gè)主要試驗(yàn)的綜合評估結(jié)果顯示本品安全、有效。
其中兩個(gè)主要的臨床試驗(yàn)摘要如下：
（一）317名中重度至重度阿爾茨海默型癡呆患者參加的平行、雙盲、安慰劑、對照試驗(yàn)
目的：評價(jià)美金剛用于治療中重度至重度原發(fā)性癡呆的臨床有效性和安全性。
方法：根據(jù)DSM-III-R標(biāo)準(zhǔn)對“癡呆”進(jìn)行診斷，且通過GDS整體惡化評分量表(5-7期)和MMSE簡易精神狀態(tài)量表 (<10分)對嚴(yán)重程度進(jìn)行評定。
主要終點(diǎn)是由醫(yī)生進(jìn)行評定的臨床有效性總評變化量表(CGI-C)和由護(hù)士評定的老年患者行為評分法(BGP)的“關(guān)懷依賴”分項(xiàng)分?jǐn)?shù)。次要終點(diǎn)包括修訂的D－量表(Arnold/Ferm)。
結(jié)果：ITT樣本包括接受每種方案治療的166和151例患者。在第12周進(jìn)行ITT終點(diǎn)分析，82例患者服用美金剛10毫克/天， 84例服用安慰劑。癡呆類型的49%為阿爾茲海默型，其余的51%為血管型(經(jīng)過CT掃描證實(shí)和Hachinski評分)。
美金剛在CGI-C量表中表現(xiàn)出73% 比45%的陽性反應(yīng)(分層的Wilcoxon統(tǒng)計(jì)p<0.001)，并獨(dú)立于癡呆病因?qū)W分型之外。在BGP分項(xiàng)分?jǐn)?shù)“關(guān)懷依賴”的結(jié)果是美金剛組改善3.1點(diǎn)，安慰劑組改善1.1點(diǎn)(p=0.016)。兩個(gè)獨(dú)立目標(biāo)的變量的一致性反應(yīng)觀察結(jié)果是美金剛組61.3%，安慰劑組31.6%。D－量表評價(jià)ADL功能的次要終點(diǎn)分析支持主要終點(diǎn)結(jié)果。關(guān)于安全性的特征，在接受觀察的不同治療組之間沒有發(fā)現(xiàn)顯著性差異。
結(jié)論：本試驗(yàn)的結(jié)果支持將美金剛用于治療重度癡呆時(shí)具有改善患者功能并降低關(guān)懷依賴的設(shè)想。
（二）252名中度至重度阿爾茨海默型癡呆患者參加的平行、雙盲、安慰劑、對照試驗(yàn)
目的：美金剛用于阿爾茨海默病治療的有效性和安全性。
方法：患有中到重度阿爾茨海默病的患者被隨機(jī)指定服用安慰劑或美金剛（20mg／天，持續(xù)治療28周）。主要有效性變量是臨床醫(yī)生訪視為基礎(chǔ)的印象變化加護(hù)理人員信息（CIBIC－Plus）和阿爾茨海默病協(xié)調(diào)性研究－日常生活行為量表修正用于評估重度癡呆（ADCS－ADLsev）。次要的有效性終點(diǎn)包括嚴(yán)重精神障礙SIB以及其他對認(rèn)知、功能和行為的測量。
結(jié)果：本項(xiàng)研究總共收治了來自32個(gè)美國研究中心的252名患者（女性67％；平均年齡76歲）。其中，有181（72％）名患者完成了整個(gè)研究，并在第28周進(jìn)行了評估。有71名患者過早地中斷治療（其中42名患者服用安慰劑，29名患者服用美金剛）。服用美金剛的患者比服用安慰劑的患者治療效果好，表現(xiàn)在CIBIC－Plus（最接近一次觀察的結(jié)轉(zhuǎn)P=0.06, 所有觀測值 P=0.03），ADCS－ADLsev（最接近一次觀察的結(jié)轉(zhuǎn)P=0.02，所有觀測值 P=0.003），嚴(yán)重精神障礙SIB（最接近一次觀察的結(jié)轉(zhuǎn)P<0.001，所有觀測值P=0.002）。沒有觀察到美金剛治療與顯著性的不良反應(yīng)發(fā)生率相關(guān)。
結(jié)論：美金剛可以減少中到重度的阿爾茨海默病臨床癥狀的惡化，改善患者的生活質(zhì)量，減輕護(hù)理人員的負(fù)擔(dān)。
【藥理毒理】
越來越多的證據(jù)顯示谷氨酸能神經(jīng)遞質(zhì)功能障礙(尤其是NMDA受體功能損害時(shí))會(huì)表現(xiàn)出神經(jīng)退行性癡呆的臨床癥狀和疾病進(jìn)展。
美金剛是一種電壓依賴性、中等程度親和力的非競爭性NMDA受體拮抗劑。它可以阻斷谷氨酸濃度病理性升高導(dǎo)致的神經(jīng)元損傷。
在嚙齒類動(dòng)物和狗中進(jìn)行的重復(fù)劑量的毒性試驗(yàn)中可觀察到眼部的改變，但未得出一致的結(jié)論，對猴子進(jìn)行的試驗(yàn)中未觀察到上述結(jié)果。在美金剛的臨床試驗(yàn)中進(jìn)行的特定眼科檢查未發(fā)現(xiàn)任何眼科病變。
標(biāo)準(zhǔn)劑量的美金剛試驗(yàn)中未觀察到遺傳毒性。在大鼠和小鼠中進(jìn)行的終生研究未發(fā)現(xiàn)任何致癌的證據(jù)。在大鼠和家兔中，美金剛即使是在母體毒性劑量下也無致畸性，對生育能力也沒有副作用。在大鼠中，當(dāng)美金剛劑量相當(dāng)于或略高于人體劑量時(shí)，可觀察到胚胎發(fā)育的遲緩。
【藥代動(dòng)力學(xué)】
美金剛的絕對生物利用度約為100％，Tmax為3-8小時(shí)，食物不影響美金剛的吸收。在10-40mg劑量范圍內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)呈線性。血漿蛋白結(jié)合率為45％。
在人體內(nèi)，約80％以原形存在。在人體內(nèi)的主要代謝產(chǎn)物為N-3,5-二甲基-葡萄糖醛酸甙、4-羥基美金剛和6-羥基美金剛的同質(zhì)異構(gòu)體混合物以及1-亞硝基-3,5-二甲基-金剛烷胺。這些代謝產(chǎn)物都不具有NMDA拮抗活性。在離體實(shí)驗(yàn)中未發(fā)現(xiàn)本品經(jīng)細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)代謝。
在一項(xiàng)口服14C-美金剛的研究中，平均84％的本品在20天內(nèi)排出體外，99％以上經(jīng)腎臟排泄。
本品的消除半衰期t½為60-100小時(shí)。在腎功能正常的志愿者中，總體清除率（Cltot）為170ml/min/1.73m2，其中部分總體腎臟清除率是通過腎小管分泌來實(shí)現(xiàn)的。
腎小管還可重吸收美金剛，可能與陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的參與有關(guān)。在尿液呈堿性條件時(shí)，本品的腎臟清除率下降到1/7至1/9。而堿性尿液可見于飲食習(xí)慣驟然改變(如從肉食轉(zhuǎn)為素食時(shí))或攝入大量呈堿性的胃酸緩沖液時(shí)。
特殊患者人群：在腎功能正常或減退（肌酐清除率50-100ml/min/1.73m2）的老年志愿者中，肌酐清除率與美金剛的總腎臟清除率顯著相關(guān)。
還未研究肝臟疾病對美金剛藥代動(dòng)力學(xué)的影響。由于美金剛只有很小部分被代謝，且代謝產(chǎn)物不具有NMDA拮抗劑活性，因此當(dāng)存在輕中度肝功能障礙時(shí)，美金剛的藥代動(dòng)力學(xué)特性不會(huì)發(fā)生具有臨床意義的改變。
藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)關(guān)系：美金剛劑量為每日20mg時(shí)，腦脊液（CSF）中的美金剛濃度達(dá)到其ki值（ki=抑制常數(shù)），即在人體的額葉皮層為0.5mmol。
【貯藏】
密封，室溫（10-30℃）保存。
存放在兒童取不到的地方。
【包裝】
水泡眼包裝，28片/盒，56片/盒
【有效期】
48個(gè)月
【生產(chǎn)企業(yè)】
公司名稱：H.Lundbeck A/S（丹麥靈北藥廠）
地 址：Ottiliavej 9 DK-2500 Copenhagen-Valby Denmark
TAG：美金剛片 易倍申 Memantine Hydrochloride Tablet
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