[摘要]阿爾茨海默病（AD）的病理生理過程在癡呆診斷的多年前就開始了。這一長期的AD“臨床前”階段是治療干預(yù)的關(guān)鍵機(jī)會，但需進(jìn)一步闡明AD的病理級聯(lián)過程和臨床癥狀出現(xiàn)之間的聯(lián)系。美國國立老化研究所和AD協(xié)會召集了一個國際工作組對AD生物標(biāo)志物、流行病學(xué)和神經(jīng)心理學(xué)的證據(jù)進(jìn)行綜述并提出建議，以確定能夠預(yù)測由“正常”認(rèn)知到輕度認(rèn)知功能障礙（MCI）及AD癡呆的最佳預(yù)測指標(biāo)。根據(jù)目前已有的主要科學(xué)證據(jù)，我們提出了一個概念性的框架和用于操作的研究標(biāo)準(zhǔn)，以通過縱向臨床研究來驗證和改進(jìn)這些模型。這些建議僅用于研究目的，目前不涉及臨床應(yīng)用。我們希望這些建議能提供一個共識，以推進(jìn)臨床前AD的研究，最終推動更早期治療干預(yù)的進(jìn)展，使得一些疾病減緩藥物的療效發(fā)揮最大。

　　一、 簡介

　　來自具有遺傳風(fēng)險的人群和臨床認(rèn)知正常老年人的薈萃證據(jù)表明，阿爾茨海默病（AD）的病理生理過程（AD-P）在臨床診斷為癡呆多年前就開始了。神經(jīng)影像學(xué)、腦脊液分析和其他生物標(biāo)志物的最新進(jìn)展提供了在體內(nèi)檢測出AD病理生理過程的證據(jù)。針對臨床表現(xiàn)正常老年人的新研究數(shù)據(jù)表明，β-淀粉樣蛋白（Aβ）沉積的生物標(biāo)志物證據(jù)與大腦的功能和結(jié)構(gòu)改變相關(guān)，這與在輕度認(rèn)知障礙（MCI）和AD癡呆患者中見到的異常模式一致。此外，臨床隊列研究表明，在患者達(dá)到MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)多年前，就可能檢測到非常輕微的認(rèn)知改變，該改變預(yù)示著有進(jìn)展為AD的可能。然而，同樣明確的是，一些有AD病理生理改變過程的老年人終其一生也可能不會出現(xiàn)癡呆癥狀。因此，能更準(zhǔn)確預(yù)測從MCI和AD癡呆的臨床前期到臨床期的生物標(biāo)志物和（或）認(rèn)知變化是非常重要的。如果我們能闡明AD-P與出現(xiàn)臨床綜合征之間的關(guān)聯(lián)，那么AD漫長的臨床前階段將為潛在的疾病緩解治療提供關(guān)鍵機(jī)會。

　　一篇關(guān)于AD發(fā)病率對經(jīng)濟(jì)影響的報道顯示，由于當(dāng)年的“嬰兒潮”，僅在美國就有超過1350萬人將會在2050年罹患AD。如能將AD的發(fā)病推遲5年，將可使AD患者數(shù)目減少57﹪，并將其醫(yī)療費(fèi)用從6270億美元減少至3440億美元。其他疾病的篩查和治療方案，如心血管和腦血管病中的膽固醇篩查、大腸癌中的結(jié)腸鏡檢查，已經(jīng)降低了這些疾病的死亡率。目前對于一位65歲的老人，AD的終身患病風(fēng)險約10.5﹪。最近統(tǒng)計模型表明，針對AD-P標(biāo)志物的篩查工具（敏感度和特異度達(dá)90﹪）和一種減緩疾病進(jìn)展50﹪的治療手段，能將其患病風(fēng)險減至5.7﹪。

　　無論是實驗室工作或近期令人失望的臨床試驗結(jié)果，都提出了AD早期階段進(jìn)行治療干預(yù)更可能減緩疾病。轉(zhuǎn)基因小鼠模型研究表明，一旦神經(jīng)元退化開始，Aβ-修飾療法可能療效有限。最近幾項針對輕度到中度癡呆的臨床試驗都沒有顯示出臨床益處，即使生物標(biāo)志物或尸檢證據(jù)顯示Aβ負(fù)荷有所減少。雖然臨床試驗的研究領(lǐng)域已經(jīng)轉(zhuǎn)移至MCI階段，但可能如同心臟疾病和癌癥一樣，AD的最佳治療時期應(yīng)在顯著認(rèn)知損害之前，即在AD的“癥狀前”或“臨床前”階段。二級預(yù)防的研究已在規(guī)劃中，它將治療“正常”或無癥狀的個人，或那些存在AD相關(guān)的損害細(xì)微證據(jù)的個體，以延緩臨床癥狀的全面發(fā)生。這些臨床前研究的總的目的是治療早期的病理變化（例如，降低Aβ負(fù)荷或減少病理性神經(jīng)原纖維纏結(jié)），以防止后續(xù)的神經(jīng)退行性變和最終的認(rèn)知功能下降。

　　由于這些原因，我們工作組試圖檢驗?zāi)切┠芏�義臨床前AD的證據(jù)，總結(jié)那些能預(yù)測由無癥狀期進(jìn)展至MCI和AD的生物標(biāo)志物、流行病學(xué)及神經(jīng)心理的最佳指標(biāo)。為縮小范圍，我們選擇專門研究由AD-P所導(dǎo)致的認(rèn)知功能下降的預(yù)測指標(biāo)。我們未納入不伴腦病理改變的認(rèn)知老化及其他常見年齡相關(guān)腦病所致的認(rèn)知下降；然而，我們承認(rèn)，這些腦病，尤其是腦血管疾病、路易體病以及其他神經(jīng)變性過程，可能會顯著影響AD的臨床表現(xiàn)，并可能對AD-P產(chǎn)生影響。盡管有些終生因素和中年期間的危險因素也可能影響晚年發(fā)生認(rèn)知損害的可能性，但考慮到目前研究的可行性，我們選擇把重點(diǎn)放在認(rèn)知損害出現(xiàn)前的10年時間里。

　　此外，我們提供了一個研究框架以提供一種通用語言，來推進(jìn)對于AD臨床前階段的科學(xué)理解，并為臨床前AD階段的治療評估提供基礎(chǔ)。目前這些標(biāo)準(zhǔn)僅用于研究目的，尚未用于臨床或診斷。我們希望這些標(biāo)準(zhǔn)將使研究人員能夠進(jìn)一步描述臨床前AD過程中的生物事件順序，改進(jìn)能最佳預(yù)測臨床結(jié)局的生物標(biāo)志物標(biāo)準(zhǔn)，最終有助于選擇適當(dāng)?shù)娜巳哼M(jìn)行臨床前干預(yù)治療。

　　二、 重新定義AD的最早期階段

　　“AD”這個術(shù)語在一些環(huán)境中表示AD的神經(jīng)病理標(biāo)準(zhǔn)，在另外一些環(huán)境下表示漸進(jìn)的認(rèn)知和行為損害綜合征，特別是在AD癡呆時期。在定義AD的最初階段時，對“AD”這兩個內(nèi)涵的區(qū)別就顯得尤為重要。日益明確的是，AD潛在的病理生理過程和它的臨床癥狀最好理解為是一個連續(xù)體或者是一個軌道，兩者在平行但不同時間段的軌道里發(fā)展。

　　為便于日后可能的癥狀前或臨床前AD的治療，我們的工作組以及其他兩組均認(rèn)為，將基礎(chǔ)病理生理的疾病過程包含在AD的定義里是重要的，而不是讓“AD”僅意味著疾病的臨床階段。為了消除術(shù)語“AD”的歧義，可將潛在的腦疾病過程證據(jù)歸為AD-P；疾病的臨床階段歸為“AD-臨床”（AD-C），這不僅包括AD癡呆，還包括由于AD-P引起的MCI。目前認(rèn)為AD-P在AD-C出現(xiàn)的幾年前就開始了。特別是，來自有遺傳風(fēng)險和老齡化隊列研究的新證據(jù)表明，在AD病理級聯(lián)過程開始和臨床顯著損害發(fā)病之間，有可能有一個長達(dá)10年或更長的時間間隔。我們假定AD開始于一段長期的無癥狀階段，這期間病理生理過程在進(jìn)展，那些攜帶早期AD-P生物標(biāo)志物的個人，發(fā)生認(rèn)知及行為損害并進(jìn)展為AD癡呆的風(fēng)險增加。AD-P生物標(biāo)志物能在何種程度上預(yù)測一個認(rèn)知正常個體的后續(xù)臨床過程還有待明確，而且我們承認(rèn)這些人之中有些終生都不會出現(xiàn)臨床癥狀。因此，以下幾點(diǎn)是很重要的：⑴更好地定義AD的臨床前階段；⑵確定哪些因素能最佳預(yù)測出現(xiàn)臨床損害和最終進(jìn)展為AD癡呆；⑶揭示哪些生物標(biāo)志物能鑒別出最可能從早期干預(yù)中獲益的患者。

　　疾病臨床前階段的概念不應(yīng)該過于異質(zhì)化，因為醫(yī)療專業(yè)人士已經(jīng)了解到，癌癥可在“原位癌”階段就被檢測到，高膽固醇血癥和動脈粥樣硬化可以導(dǎo)致冠狀動脈狹窄，這在心肌梗死前就可檢測到。已經(jīng)得到廣泛認(rèn)可的是，癥狀對于診斷疾病不是必要的。Ⅱ型糖尿病、高血壓、腎功能不全及骨質(zhì)疏松常常通過實驗室檢查檢測到（即生物標(biāo)志物），而且有效的治療可預(yù)防癥狀的出現(xiàn)。因此，我們應(yīng)開拓思路，即將來可能通過AD-P生物標(biāo)志物而在臨床前階段診斷AD，最終能在癥狀開始前指導(dǎo)治療。

　　在AD領(lǐng)域的困難是，在無癥狀個體中任何特異的生物標(biāo)志物的出現(xiàn)與后續(xù)臨床癥狀的出現(xiàn)之間，尚未建立牢固的關(guān)聯(lián)。然而，如果我們能明確健康或MCI個體發(fā)展為AD癡呆的風(fēng)險，及與AD-P相關(guān)的臨床進(jìn)程，我們將打開一扇關(guān)于疾病修飾治療干預(yù)的重要窗口。雖然我們推測目前最早可檢測到的病理變化是以Aβ沉積的形式出現(xiàn)，但Aβ的堆積可能產(chǎn)生AD臨床表現(xiàn)是必要但不是充分的條件。認(rèn)知下降可能將只出現(xiàn)在Aβ沉積加上突觸功能障礙和（或）神經(jīng)退行性變的情況下，包括配對的螺旋絲狀tau蛋白形成和神經(jīng)元丟失。尚不清楚的是，AD的病理改變是否有特定的閾值或區(qū)域分布，和（或）是否有特定的生物標(biāo)志物組合能最佳預(yù)測臨床癥狀的出現(xiàn)。證據(jù)還表明，額外的因素，如腦和認(rèn)知儲備，以及相反的，其他與年齡有關(guān)的腦部疾病的存在，可以調(diào)節(jié)AD-P和AD-C之間的關(guān)系。我們也發(fā)現(xiàn)，有些人在尸檢時證實存在所有能診斷AD的神經(jīng)病理學(xué)特征，但卻終生未出現(xiàn)癡呆癥狀；尚未可知的是，如果他們活得更長，這些個體是否會表現(xiàn)出臨床癥狀。也有可能是，由于認(rèn)知或腦儲備、保護(hù)性遺傳因素或環(huán)境的影響，一些個體對AD-P有相對的抵抗力。目前，生前生物標(biāo)志物的最新進(jìn)展允許我們來檢驗一個假說，即許多具有AD-P實驗室證據(jù)的個體確實是處于AD的臨床前階段，并決定哪種生物標(biāo)志物和認(rèn)知表現(xiàn)對于隨后的臨床認(rèn)知功能下降和AD-C的出現(xiàn)最有預(yù)測性。

　　三、 AD的連續(xù)性病程

　　由美國國立老化研究所和AD協(xié)會成立的另外兩個工作組，主要致力于在AD-P的基礎(chǔ)上進(jìn)一步研究由潛在的AD-P所導(dǎo)致的MCI和癡呆這兩個臨床階段的診斷標(biāo)準(zhǔn)（參見Jack等撰寫的緒論）。我們組則致力于針對有早期AD病理改變證據(jù)但不符合MCI或癡呆臨床標(biāo)準(zhǔn)的個體提出研究建議。很可能甚至連這個臨床前階段也代表了一個連續(xù)過程，即從僅攜帶AD-P生物標(biāo)志物證據(jù)提示可能進(jìn)展為AD癡呆的完全無癥狀的個體，到已有非常細(xì)微的認(rèn)知功能下降但尚未滿足MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)的個體（參見由Albert等撰寫的MCI工作組建議）。后一組個體可被歸類為“不正常，亦非MCI”，但按照目前標(biāo)準(zhǔn)也包括在臨床前AD組中（圖1）。重要的是，這種臨床前AD的連續(xù)過程還包括：⑴攜帶一個或更多載脂蛋白E（ApoE）ε4等位基因的個體，當(dāng)他們達(dá)到AD-P生物標(biāo)志物陽性時其AD患病風(fēng)險顯著增加；⑵常染色體顯性遺傳突變的攜帶者，當(dāng)他們處于癥狀前生物標(biāo)志物呈陽性的疾病階段時，他們幾乎肯定將會表現(xiàn)出臨床癥狀并進(jìn)展為癡呆。

　　我們小組仔細(xì)考慮了幾個名稱來最好地概括疾病的這一階段，包括“無癥狀的”，“癥狀前的”，“潛在的”，“表現(xiàn)前的”和“臨床前的”。我們認(rèn)為，“臨床前”這一術(shù)語能最好地概括本病進(jìn)展過程中的這個概念性階段，但并不意味著所有具有早期AD病理學(xué)證據(jù)的個體一定會進(jìn)展為臨床AD癡呆。那些生物標(biāo)志物陽性但認(rèn)知正常的個人目前可能被定義為“無癥狀但處于AD癡呆危險中”。事實上，我們的目標(biāo)是更好地確定在生物標(biāo)志物陽性個體中良好預(yù)測認(rèn)知功能下降的因素，從而達(dá)到對于臨床前AD的精確概括。

　　（圖1）

　　四、 AD病理生理順序的模型

　　為了方便AD臨床前階段概念的討論，我們提出了一個AD病理生理級聯(lián)的理論模型（圖2）。重要的是要了解，盡管是以普遍的證據(jù)為基礎(chǔ)，這個模型也可能是不正確的，并且肯定是不完整的，需要更多的實驗室和臨床研究完成后將該模型進(jìn)一步完善。事實上，這個模型應(yīng)被視為將多領(lǐng)域研究成果匯集成一個整體的初次嘗試。

　　（圖2）

　　該模型將Aβ的堆積視為AD病理生理過程中的一個關(guān)鍵的早期事件。但是我們承認(rèn)AD病因仍然不明確；一些研究者認(rèn)為，突觸的、線粒體的、代謝的、炎癥的、神經(jīng)元細(xì)胞骨架的以及其他年齡相關(guān)的改變，可能在AD病理過程中比Aβ發(fā)揮更早期，或者更核心的作用。在散發(fā)、晚發(fā)AD中，Aβ42加工清除的異常是否是其病因仍存在明顯爭議。一些研究者認(rèn)為Aβ聚集成纖維形成可能是對抗寡聚體的一種保護(hù)機(jī)制，因為寡聚體可能是Aβ更具突觸毒性的形式。然而所有已知的常染色體顯性遺傳性早發(fā)AD是由于或至少部分由于淀粉樣前體蛋白（APP）生成或剪切異常所致。同樣，21三體綜合征患者由于在21號染色體上有3個完整的APP編碼區(qū)拷貝，無一例外均出現(xiàn)AD-P改變。最后，ApoE這個晚發(fā)性AD的主要遺傳危險因素，會影響Aβ的運(yùn)輸和斑塊清除。尸檢和生物標(biāo)志物研究（見后文）都同樣提示，Aβ42的堆積（AD最大的危險因素）隨著老齡化的進(jìn)展而增加。目前，把Aβ作為一個發(fā)展為AD臨床綜合征的危險因素與Aβ沉積作為一個AD可以檢測的早期階段相區(qū)別是否有意義或者可行還不清楚，因為現(xiàn)有證據(jù)表明這兩個概念似乎都有道理。

　　此外，突觸消耗、細(xì)胞內(nèi)tau蛋白的過度磷酸化以及神經(jīng)元丟失總是在AD中發(fā)生。同時在尸檢中，這些標(biāo)記與臨床損害的關(guān)聯(lián)似乎優(yōu)于斑塊計數(shù)或總Aβ負(fù)荷。雖然我們在后面展示了“上游”Aβ沉積與“下游”病理改變標(biāo)志物相關(guān)的證據(jù)，包括tau蛋白異常、神經(jīng)功能障礙、膠質(zhì)激活和神經(jīng)元丟失及萎縮，但是Aβ沉積是否足夠啟動AD的下游病理級聯(lián)還有待證實。這樣的神經(jīng)退行性過程是否與Aβ寡聚體的直接突觸毒性、纖維狀A(yù)β所致的軸突聯(lián)系中斷、或者導(dǎo)致突觸功能障礙、神經(jīng)退行性變、神經(jīng)原纖維纏結(jié)及最終神經(jīng)元丟失導(dǎo)致的“二次打擊”是否相關(guān)仍然未知。

　　流行病學(xué)資料表明，存在可能會顯著改變AD-P臨床進(jìn)展的調(diào)節(jié)因素，雖然這些因素改變基礎(chǔ)病理生理過程本身的證據(jù)是不太可靠的。大型隊列研究發(fā)現(xiàn)，多種健康因素可能增加認(rèn)知下降或AD癡呆的發(fā)病風(fēng)險。尤其是血管危險因素，如高血壓、高膽固醇血癥和糖尿病與增加癡呆的風(fēng)險相關(guān)，并有可能直接影響AD病理對老齡化大腦的作用。抑郁癥狀、淡漠和慢性心理困擾也可能增加MCI和癡呆的風(fēng)險。尚不清楚是否存在特殊的環(huán)境暴露（如頭部外傷），可能影響病理生理的進(jìn)展或病理改變的臨床表現(xiàn)。在積極的一面，有證據(jù)顯示從事某些特定的活動包括認(rèn)知方面，身體方面，休閑以及社會活動，可能會降低MCI和AD癡呆的風(fēng)險。

　　AD-P表現(xiàn)和AD-C出現(xiàn)之間的時間間隔也可能受大腦或認(rèn)知儲備等因素影響。儲備的概念最初被引用來解釋尸檢中發(fā)現(xiàn)的AD組織病理學(xué)改變不總是與臨床損害的程度一致這一現(xiàn)象，并且可被認(rèn)為是可以忍受更高程度損傷而不出現(xiàn)臨床癥狀的能力。“腦儲備”是指大腦耐受病理損傷的能力，也許是因為突觸密度較高或者健康神經(jīng)元數(shù)量較多，這種足夠的神經(jīng)基質(zhì)滿足了支持正常功能的條件。相比之下，“認(rèn)知儲備”是指調(diào)節(jié)其他大腦網(wǎng)絡(luò)工作或運(yùn)用認(rèn)知策略以應(yīng)對漸進(jìn)的病理損害的能力。這兩種儲備方式是不能明確分隔的，因為許多因素，例如較高的社會經(jīng)濟(jì)地位或者經(jīng)常參與刺激認(rèn)知活動的工作，可以同時促進(jìn)兩種儲備方式。當(dāng)在較低的年齡校正下，較高的教育和社會經(jīng)濟(jì)地位一直與AD發(fā)病率有關(guān)。最近的研究表明，高儲備可能主要是導(dǎo)致個人更長時間耐受AD-P的因素，但也可能與到達(dá)“臨界點(diǎn)”代償機(jī)制開始失效后，認(rèn)知功能迅速下降有關(guān)。

　　五、 AD的臨床前階段的生物標(biāo)志物模型

　　最近已提出一種生物標(biāo)志物模型，在其中被廣泛驗證的AD-P標(biāo)志物被視為異常，并且也以一種有序的方法達(dá)到上限，這種生物標(biāo)志物模型與前面討論過的AD的病理生理假設(shè)順序相平行，并與追蹤臨床前AD階段特別有關(guān)（圖3）。腦Aβ淀粉樣變性的生物標(biāo)志物包括，腦脊液Aβ42的減少，正電子發(fā)射斷層掃描（PET）成像上Aβ示蹤劑的保留增加。腦脊液tau蛋白升高對AD不是特異的，而被認(rèn)為是神經(jīng)元損傷的生物標(biāo)志物。PET上氟脫氧葡萄糖（18F-FDG）攝取減少，顳頂葉代謝減低，是AD相關(guān)的突觸功能障礙的生物標(biāo)志物。腦結(jié)構(gòu)磁共振成像（MRI）發(fā)現(xiàn)內(nèi)側(cè)顳葉、邊緣系統(tǒng)和顳頂葉皮質(zhì)的特征模式腦萎縮是AD相關(guān)的神經(jīng)退行性變的生物標(biāo)志物。

　　（圖3）

　　這一生物標(biāo)志物模型改編自Jack等提出的原始圖形并增加臨床前階段，其具有以下特點(diǎn)：⑴Aβ沉積的生物標(biāo)志物首先發(fā)生異常，之后在臨床癥狀出現(xiàn)前有大量的Aβ累積。Aβ沉積和臨床癥狀之間的時間間隔期還需要被量化，但目前的理論認(rèn)為這一間隔期可能超過10年。與前面描述的假設(shè)性病理生理模型類似，間隔期長短的個體間的差異可能是由于大腦儲備、認(rèn)知儲備以及其他共存病理學(xué)變化間的差異造成的。請注意，在這種生物標(biāo)志物模型中，腦Aβ的沉積是必要的，但不足以產(chǎn)生MCI和癡呆的臨床癥狀。⑵突觸失能的生物標(biāo)志物，包括FDG和功能磁共振成像（fMRI）技術(shù)，可能可以顯示極早期的異常，特別是在ApoEε4等位基因的攜帶者中，這些人可能在Aβ沉積可測定之前就表現(xiàn)出功能異常。這些突觸標(biāo)志物的嚴(yán)重性及隨時間的變化與MCI和AD癡呆的臨床癥狀相關(guān)。⑶作為一種神經(jīng)元丟失的生物標(biāo)志物，結(jié)構(gòu)性MRI的異常出現(xiàn)稍晚，并且MRI的異常發(fā)現(xiàn)與MCI及癡呆臨床階段的表現(xiàn)保持密切的聯(lián)系。⑷這些生物標(biāo)志物都不是靜態(tài)的：每一個生物標(biāo)志物的變化速度隨時間而變化，并遵循一個非線性過程，這被假設(shè)成S形。⑸來自影像學(xué)生物標(biāo)志物的解剖信息提供了有用的疾病分期信息，其中疾病相關(guān)的影像學(xué)異常隨著疾病進(jìn)展以特征性方式而變化。

　　六、將AD的病理學(xué)與早期癥狀學(xué)相聯(lián)系的生物標(biāo)志物和尸檢證據(jù)

　　很多基于多中心的AD生物標(biāo)志物的開創(chuàng)性研究正在進(jìn)行中，包括AD神經(jīng)影像學(xué)研究（ADNI）、澳大利亞老齡化影響、生物標(biāo)志物和生活方式旗艦性研究（AIBL），以及正在數(shù)個科研中心進(jìn)行的著眼于臨床前人群的主要生物標(biāo)志物研究。上述研究初步提示，生物標(biāo)志物異常與AD的病理生理過程相一致，并且在顯著的臨床癥狀出現(xiàn)前即可檢測到，可預(yù)測后續(xù)認(rèn)知的功能下降。最近的許多研究都集中在Aβ這一標(biāo)志物上，包括檢測腦脊液Aβ42，或者借助于與纖維樣Aβ結(jié)合的放射性示蹤劑進(jìn)行PET淀粉顯像。這兩種監(jiān)測方法均表明，相當(dāng)一部分臨床上表現(xiàn)正常的老年人有Aβ沉積。“Aβ陽性”的正常個體確切的比例與研究隊列的年齡和遺傳背景有關(guān)，但是范圍在20﹪~40﹪，該結(jié)果與大規(guī)模的尸體解剖觀察相一致。此外，有證據(jù)證明尸檢發(fā)現(xiàn)的腦內(nèi)AD-P與情節(jié)記憶有關(guān)，即使是在“正常”范圍內(nèi)。更有意義的是，尸檢檢測到的某一年齡層的“Aβ陽性”的正常個體比例，與10年后診斷為AD的比例相一致（圖4）。同樣，遺傳高危組人群在出現(xiàn)明顯的認(rèn)知損害之前，就已經(jīng)存在Aβ沉積。以上研究均支持在可檢測的AD-P出現(xiàn)與AD-C開始之間有很長的時間間隔這一假設(shè)。

　　（圖4）

　　現(xiàn)在多個小組已經(jīng)報道，存在低腦脊液Aβ1~42或高PETAβ結(jié)合的認(rèn)知正常的老年人表現(xiàn)出腦內(nèi)功能網(wǎng)絡(luò)的破壞及腦容量的減少，這與AD患者中所觀察到的改變相似。Aβ陽性者是否也表現(xiàn)為神經(jīng)心理學(xué)測驗分?jǐn)?shù)較低，對于這個問題文獻(xiàn)報道結(jié)果不一。這可能與研究個體處于臨床前連續(xù)病程的階段、認(rèn)知評估方法以及認(rèn)知儲備異質(zhì)性有關(guān)。一些早期的研究提示，Aβ陽性的認(rèn)知正常老人的腦萎縮比例增加，認(rèn)知功能減退和進(jìn)展為癡呆的風(fēng)險亦增加。在臨床正常的老人中，對其他生物標(biāo)志物的多項研究，包括容積MRI、FDG-PET或血漿生物標(biāo)志物，同時提示這些指標(biāo)對認(rèn)知下降有預(yù)測價值。顯然，我們需要通過更進(jìn)一步的縱向研究來證實上述的發(fā)現(xiàn)，并選出能最佳預(yù)測認(rèn)知下降可能性和速度的因素組合，并更好地了解認(rèn)知下降風(fēng)險的個體差異。

　　作為以年齡為風(fēng)險因素的縱向人群研究的補(bǔ)充，研究者繼續(xù)在認(rèn)知正常但存在基因風(fēng)險或合并其他風(fēng)險的人群（例如有家族史）中檢測及追蹤與AD發(fā)病相關(guān)的生理及認(rèn)知變化。迄今為止，公認(rèn)的AD遺傳危險因素包括常見的ApoE等位基因變異（晚發(fā)型AD的主要易患基因）及少見的早發(fā)型AD致病突變——早老1、早老2及APP基因突變和21三體綜合征。在這些基因的無癥狀攜帶者中進(jìn)行的生物標(biāo)志物研究顯示腦脊液和PET淀粉成像中存在Aβ沉積，其他還有FDG-PET低代謝、fMRI異常及腦萎縮。這些變化均可以先于癥狀前十多年發(fā)生。

　　七、認(rèn)知研究

　　盡管早期預(yù)測AD-P的生物標(biāo)志物具有肯定的研究前景，我們不能忽視也有助于早期診斷的行為學(xué)標(biāo)志物。神經(jīng)心理學(xué)及認(rèn)知功能老齡化研究顯示，隨著老齡化進(jìn)程，信息處理速度和執(zhí)行功能（工作記憶、任務(wù)切換、抑制功能）以及推理能力下降。在癡呆前的多個時間點(diǎn)對認(rèn)知功能進(jìn)行評估，提示在癡呆出現(xiàn)前的10年內(nèi)，情景記憶以及非記憶域的認(rèn)知功能也在逐漸下降。重要的是，認(rèn)知功能隨時間改變的曲線模型提示，癡呆的臨床前狀態(tài)中不僅有一個長期且緩慢的過程，而且還有一個認(rèn)知下降的加速過程，大概開始于MCI發(fā)生若干年前。最近研究還表明，即使沒有顯著的客觀記憶損害，患者自己覺察到的輕微的認(rèn)知下降同樣可能預(yù)示著將來會發(fā)生認(rèn)知減退。盡管已有多項納入數(shù)千人的大型研究，以主觀和客觀的認(rèn)知測試來預(yù)測進(jìn)展為AD的風(fēng)險的愿望仍不能完全實現(xiàn)。對隨時間推移發(fā)生的認(rèn)知功能變化的多次評估可能要比任何單次檢測更敏感。針對老年人的其他縱向研究，諸如將生物標(biāo)志物與能敏感檢測出輕微認(rèn)知下降的測試相結(jié)合等方面的研究是相當(dāng)必要的。

　　八、說明

　　盡管上述研究提供了令人信服的證據(jù)，即在認(rèn)知“正常”老年人中的Aβ標(biāo)記與其他在AD癡呆中所見的腦改變相一致，并且這些特異性指標(biāo)可能能較為準(zhǔn)確地預(yù)測進(jìn)展為AD-C的高危人群。我們也要充分認(rèn)識到這些研究中大部分存在潛在的不確定因素。其中許多都可能存在隊列偏倚。尤其是，生物標(biāo)志物和認(rèn)知研究均不能代表普遍的老年人群，因為他們通常是“方便的樣本”，即志愿者隊列往往來自那些教育水平和社會經(jīng)濟(jì)地位較高的人群。這些志愿者罹患一些可能影響認(rèn)知下降并與年齡相關(guān)的合并癥的幾率也較低。愿意參加這樣深入研究的老年人可能也攜帶了“志愿者基因”，他們比一般的老年人更具積極的參與性。另一方面，一部分人因為主觀關(guān)心自己的記憶功能或有陽性家族史而自我選擇參加相關(guān)的研究，導(dǎo)致在某些隊列中，ApoEε4攜帶者的比例較高。

　　同樣要注意的是，盡管這些生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)已經(jīng)徹底變革了早期AD領(lǐng)域，但這些標(biāo)志僅僅是潛在疾病的“表象”，并不能全面反映活體大腦的生物學(xué)過程。例如，腦脊液和PET顯像中的Aβ標(biāo)志主要是對纖維狀A(yù)β聚集的估計，并不反映Aβ寡聚體的負(fù)荷，而后者可能與突觸毒性相關(guān)。同樣，我們對突觸失能的表象測定，如fMRI或FDG-PET，均為神經(jīng)功能的間接測量。其他的神經(jīng)退行性變的標(biāo)志物，如腦脊液tau表達(dá)和容積MRI，對于AD的進(jìn)程并不是特異的。最后，生物標(biāo)志物與認(rèn)知狀態(tài)間的關(guān)系可能隨著年齡和遺傳背景而顯著變化。特別是，在高齡老人中，AD-P存在與否與臨床癥狀間存在分離；這一現(xiàn)象值得進(jìn)一步闡明。

　　最后，再次強(qiáng)調(diào)，雖然Aβ沉積和神經(jīng)炎斑塊形成對明確的AD診斷是必需的，目前的證據(jù)亦表明，Aβ聚積是AD病理-臨床連續(xù)過程中的一個早期的可被檢測到的階段，但是在散發(fā)的晚發(fā)型AD中，Aβ作為病因?qū)W啟動因子的作用仍有待證明。可能有Aβ沉積的“上游”的病理生理事件尚未被發(fā)現(xiàn)，而且Aβ與神經(jīng)退行性變之間的關(guān)系也尚不清楚。相應(yīng)地，迄今為止，有效降低Aβ沉積的生物學(xué)療法均不能使AD患者獲得臨床益處。這也是我們特別關(guān)注的方面。因此，不同于Aβ通路的病理生理途經(jīng)及相應(yīng)的治療方法是未來研究的重要思路。

　　九、AD臨床前階段的可操作性研究框架草案

　　為了便于今后的研究，我們提出了用于操作的研究標(biāo)準(zhǔn)，來定義有進(jìn)展為AD風(fēng)險的研究隊列，這些標(biāo)準(zhǔn)適用于：⑴縱向自然病史研究，以確定Aβ標(biāo)志的出現(xiàn)，無論那是單獨(dú)的或與其他神經(jīng)退行性病的標(biāo)志相結(jié)合，對臨床上認(rèn)知正常的老年人的認(rèn)知功能下降是否具有預(yù)測性；⑵針對可能緩解病情藥物的臨床試驗，探討其對生物標(biāo)志物演變和（或）對臨床癥狀發(fā)生的影響。

　　我們再次強(qiáng)調(diào)，這個框架草案并不適用于臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。目前在臨床環(huán)境中使用這些生物標(biāo)志物是不合理的，因為很多滿足所提出的研究標(biāo)準(zhǔn)的個體，可能終其一生也不會表現(xiàn)出AD的臨床特點(diǎn)。目前沒有足夠的信息將AD的臨床前生物標(biāo)志物與隨后的臨床進(jìn)展關(guān)聯(lián)在一起，不適當(dāng)?shù)厥褂迷摽蚣懿莅缚赡軙�引起不必要的�?dān)心。

　　該研究標(biāo)準(zhǔn)是建立在一個假設(shè)的基礎(chǔ)之上，即AD的特征是一系列生物學(xué)事件在臨床診斷為癡呆前就已經(jīng)開始了。基于遺傳高危組和老年隊列的研究證據(jù)，我們提出假設(shè)，即Aβ的堆積，或腦淀粉樣變性的階段，是目前AD的最早的可測量的階段之一，并且發(fā)生在任何認(rèn)知癥狀證據(jù)之前。我們假設(shè)，對于臨床上認(rèn)知正常的老年人，若存在Aβ的“陽性”生物標(biāo)志物，尤其是同時存在AD-P的其他生物標(biāo)志物異常時，隨后往往會出現(xiàn)AD-C過程及針對AD-P的治療有效。

　　認(rèn)識到AD的臨床前階段代表了一個連續(xù)過程，其中某些人可能永遠(yuǎn)不會超越“Aβ沉積”階段，表現(xiàn)出認(rèn)知損害癥狀。我們進(jìn)一步推薦下面的分期標(biāo)準(zhǔn)（表1），可能對確定研究隊列來驗證一些特殊的假說有利。根據(jù)這一分期標(biāo)準(zhǔn)，可選擇研究隊列，以優(yōu)化確定特異性結(jié)果（對既定研究類型如自然病史研究或臨床試驗很重要）及研究時長的能力。“下游”生物標(biāo)志物或輕微認(rèn)知癥狀的出現(xiàn)并伴隨著Aβ的沉積可能增加認(rèn)知障礙癥狀迅速出現(xiàn)及幾年內(nèi)發(fā)展為MCI的可能性。一個或更多的其他生物標(biāo)志物的存在表明個體已經(jīng)發(fā)生了早期的神經(jīng)退行性變。因此，在下游病理過程啟動后，淀粉樣修飾療法可能不會特別有效。然而也有特殊情況，如制藥工業(yè)試驗，可能需要一個認(rèn)知或臨床終點(diǎn)，而不是單純依靠生物標(biāo)志物結(jié)果。在這些情況下，最好增加AD臨床前階段后期的研究對象，其伴有輕微的認(rèn)知下降，他們可能會較快地在短期內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)镸CI。我們認(rèn)為，隨著新的研究結(jié)果的出現(xiàn)，這些分期階段也可能需要重新界定。而且在這些分期中臨床隊列納入的描述的可行性尚不清楚。根據(jù)Aβ陽性來招募志愿者，并進(jìn)行事后分析以確定生物標(biāo)志物異常的特定組合的預(yù)測價值可能是最容易的。該研究標(biāo)準(zhǔn)提出的目的是易化新數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)化收集，以更好地定義臨床前AD的范圍及闡明最有可能進(jìn)展為AD-C的個體的內(nèi)顯型。

　　（表1）

　　㈠ 第一階段：無癥狀腦淀粉樣變的階段

　　這些人有Aβ沉積的生物標(biāo)志物證據(jù)，包括PET淀粉樣顯像上示蹤劑保留增多和（或）腦脊液中Aβ42含量降低，但沒有其他提示神經(jīng)退行性變的腦改變的證據(jù)或輕微的認(rèn)知和（或）行為癥狀。確認(rèn)“Aβ陽性”的標(biāo)準(zhǔn)仍在不斷發(fā)展。雖然最近的研究表明，可能有一個預(yù)測從MCI進(jìn)展為AD癡呆的腦脊液Aβ42劃界值，未知的是，在正常或接近正常認(rèn)知的個體中，是否存在一個類似的閾值來預(yù)測認(rèn)知下降。同樣，仍不可知的是，使用PET成像技術(shù)，分別對Aβ沉積的皮質(zhì)區(qū)域或特定的解剖區(qū)域提供Aβ斑數(shù)量閾值是否具有預(yù)測價值。最近的數(shù)據(jù)顯示，雖然腦脊液Aβ42表達(dá)明顯與PETAβ顯像的定量測量值（分布值比率或標(biāo)準(zhǔn)攝取值）負(fù)相關(guān)，也會有一些腦脊液Aβ42減少的個體，PET掃描卻沒有顯示Aβ陽性。現(xiàn)在仍不清楚這一發(fā)現(xiàn)是反映了這些技術(shù)的閾值標(biāo)準(zhǔn)不同，還是腦脊液Aβ42的減少是比沉積更早期的標(biāo)志。此外，可能存在特異作用于腦脊液或PETAβ標(biāo)記的遺傳效應(yīng)。

　　如前所述，我們注意到目前可用的Aβ的腦脊液和PET成像生物標(biāo)志物主要提供Aβ聚集及其纖維狀形式沉積的證據(jù)。盡管有限，但目前數(shù)據(jù)表明Aβ的可溶性或寡聚物形式與作為后備儲蓄的淀粉樣斑塊處于動態(tài)平衡中，目前未知的是，是否有一個可識別的斑塊前階段，在其中只有Aβ可溶性形式存在。由于實驗室數(shù)據(jù)越來越提示，Aβ的寡聚形式可能在病理級聯(lián)過程中最為重要，所以有關(guān)測定腦脊液和血漿Aβ寡聚形式的研究不斷增多。也有來自于基因風(fēng)險隊列的新數(shù)據(jù)表明，根據(jù)現(xiàn)有的Aβ標(biāo)志物，突觸的變化可能出現(xiàn)在Aβ沉積之前。因此，在未來可能會發(fā)現(xiàn)第一階段之前的一個疾病階段。

　　㈡ 第二階段：Aβ陽性+突觸失能和（或）早期神經(jīng)退行性變階段

　　這些人有Aβ陽性，并存在1個或多個神經(jīng)元損傷相關(guān)的“下游”AD-P標(biāo)記。目前發(fā)現(xiàn)最可靠的神經(jīng)元損傷的標(biāo)記是：⑴升高的腦脊液tau或磷酸化tau蛋白；⑵FDG-PET提示腦內(nèi)AD樣代謝減退[即分布在后扣帶回、楔前葉和（或）顳頂葉皮質(zhì)]；⑶特定解剖分布（即頂葉后部和中部，后扣帶回和后顳葉皮質(zhì)）范圍的皮質(zhì)變薄或灰質(zhì)丟失，和（或）容積性MRI上的海馬萎縮。將來的標(biāo)志物可能還包括評價大腦默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)連接的功能MRI的測定。盡管既往的研究表明，相對于Aβ陰性者，Aβ陽性者在這些標(biāo)記上多顯示為異常，但同樣存在明顯的個體差異。我們假設(shè)伴早期神經(jīng)退行性變證據(jù)的Aβ陽性者，可能處于臨床前AD的后期階段。目前還不清楚檢測上述AD-P的其他生物標(biāo)志物之間的差異是否可行，但有一些證據(jù)表明借助FDG-PET和fMRI等功能性影像技術(shù)，早期突觸失能可能在腦萎縮之間就能觀察到。

　　㈢ 第三階段：Aβ陽性+神經(jīng)退行性變的證據(jù)+輕微的認(rèn)知下降

　　我們界定具有Aβ沉積及早期神經(jīng)退行性變的生物標(biāo)志物證據(jù)，以及有輕微認(rèn)知功能減退的個體處于臨床前AD的晚期階段，并且接近MCI臨床標(biāo)準(zhǔn)的邊緣階段。即使他們的認(rèn)知評估處于正常范圍內(nèi)，這些人的認(rèn)知功能相較于自我基線水平有所下降（尤其是在考慮個體的認(rèn)知儲備時）。研究表明更敏感的認(rèn)知評估的工具，特別是對情景記憶的評估，有助于在Aβ陽性者中檢測到非常輕微的認(rèn)知下降。關(guān)于是否記憶力下降的主訴或其他輕微的神經(jīng)行為變化將有利于預(yù)測認(rèn)知障礙進(jìn)展，尚不十分清楚，但將生物標(biāo)志物和輕微認(rèn)知變化主觀評估相結(jié)合將有利于預(yù)測。

　　十、后續(xù)研究的重要性

　　我們?yōu)锳D臨床前階段的研究提出了一個生物標(biāo)志物標(biāo)準(zhǔn)的總體框架；然而，需要更多的工作來探索最佳的腦脊液檢測及PET或MRI分析技術(shù)，特別是研究特異的閾值來符合這些標(biāo)準(zhǔn)。在多中心、多項研究、多個國家的層面上推廣標(biāo)準(zhǔn)化生物標(biāo)志物劃界值是一件相當(dāng)具有挑戰(zhàn)性的事情。目前有關(guān)體液和影像學(xué)生物標(biāo)志物的劃界值的規(guī)范和驗證正在多個科研和制藥工業(yè)實驗室及多項多中心研究中進(jìn)行。這些標(biāo)準(zhǔn)需要在大型的多中心自然病史研究中得到驗證，或作為預(yù)防性臨床試驗的臨時標(biāo)準(zhǔn)。舉例來說，建立高重測信度和高跨中心信度的生物標(biāo)志物監(jiān)測方法、并描述生物標(biāo)志物的一系列變化、以及確定何種程度上這些生物標(biāo)志物預(yù)測隨后的臨床惡化或臨床獲益，以上幾點(diǎn)都是非常重要的。特別是，評估確定“Aβ陽性”的方法是重要的，因為目前還不清楚Aβ沉積是一個生物學(xué)相關(guān)的連續(xù)過程，或者如很多腦脊液相關(guān)研究提示的，是否有所謂的閾值來預(yù)測臨床變化。是否這些閾值應(yīng)該根據(jù)年齡或基因型調(diào)整也尚屬未知。一旦這些閾值確定后，根據(jù)腦脊液或PETAβ成像上的“Aβ陽性”來選擇研究隊列，并利用其他的生物標(biāo)志物和認(rèn)知評估進(jìn)行歸因分析來確定其他的預(yù)測值就更加可行了。

　　雖然近期在生物標(biāo)志物方面的發(fā)現(xiàn)已經(jīng)極大增強(qiáng)了我們早期發(fā)現(xiàn)AD-P的能力，探索新的生物標(biāo)志物仍然是非常必要的。特別是雖然目前的有關(guān)生物標(biāo)志物的研究提供了有關(guān)Aβ沉積的證據(jù)，但體內(nèi)寡聚體形式的Aβ生物標(biāo)志物將會具有更加重要的價值。神經(jīng)元內(nèi)病理的影像標(biāo)記研究，包括tau蛋白或纏結(jié)特異形式及α- 突觸核蛋白的特異生物標(biāo)志物也同樣是相當(dāng)必要的。此外，更敏感的影像學(xué)標(biāo)志物，如fMRI和彌散張量成像，可以發(fā)現(xiàn)早期突觸功能障礙和功能及結(jié)構(gòu)的脫節(jié)，未來有利于追蹤降低Aβ療法的療效。最后，我們可以應(yīng)用目前可用的生物標(biāo)志物作為一種新的“金標(biāo)準(zhǔn)”，來重新評估以往由于臨床正常和AD患者存在過度重疊而被放棄的血液及尿液標(biāo)志物。這些相當(dāng)大比例的腦脊液和PET顯像上“Aβ陽性”的臨床正常個體可能對以往試圖鑒別“正常”和AD患者的研究造成了混淆。

　　同樣，確定和驗證神經(jīng)心理和神經(jīng)行為測定方法，以識別AD的早期表現(xiàn)是另一亟需完成的工作。我們需要針對各種認(rèn)知和行為域，選擇敏感的評估方法，以揭示對AD病理改變易感的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中的早期突觸功能障礙。我們還需要發(fā)現(xiàn)其他領(lǐng)域中更早期的功能變化，包括社會交往、情緒、精神運(yùn)動功能以及決策制定。這些評估將使我們更好地將病理過程和臨床癥狀聯(lián)系起來，并有助于在疾病的超早期對潛在的減緩疾病的藥物療效進(jìn)行監(jiān)測。

　　提議的標(biāo)準(zhǔn)主要適用于有癡呆風(fēng)險的高齡人群，因為要作為常染色體顯性突變攜帶者和純合ApoEε4攜帶者的試驗的納入標(biāo)準(zhǔn)可能需要先進(jìn)行基因狀態(tài)測定。針對有基因風(fēng)險人群的試驗可能應(yīng)用上述標(biāo)準(zhǔn)將AD臨床前期個體進(jìn)行階段區(qū)分。在遺傳高危隊列中，甚至可能檢測到癥狀前AD的更早期階段，該階段處于可檢測到的腦淀粉樣變性之前。一些FDG-PET和fMRI的研究表明，突觸功能障礙可能在青年及中年ApoEε4攜帶者中存在，并可能在Aβ的纖維沉積之前有其他的生物標(biāo)志物的改變，在該階段癥狀前干預(yù)治療反應(yīng)較好。臨床前AD這一概念的提出，以及相關(guān)的識別和追蹤這一疾病階段的生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)，對開發(fā)新藥有重要的提示。針對臨床前AD的治療將延緩、降低發(fā)病風(fēng)險，或者徹底阻止臨床階段的發(fā)生。正如最近指出的，對這些治療方法的臨床試驗進(jìn)行臨床事件節(jié)點(diǎn)的觀察，將需要大批健康的志愿者、大量的金錢和多年的研究。研究人員提出在AD高危的認(rèn)知正常的人群中進(jìn)行新藥的研究，可大大縮短研究時間。納入這些研究中的對象可以包括常染色體顯性突變攜帶者（基本上有100﹪的機(jī)會發(fā)展為臨床AD）或那些有可能發(fā)展為散發(fā)性AD的個體（例如，ApoEε4攜帶者或有臨床前AD病理學(xué)生物標(biāo)志物證據(jù)的對象）。應(yīng)用生物標(biāo)志物而不是臨床終點(diǎn)，可以加快這些試驗的進(jìn)展；然而，監(jiān)管機(jī)構(gòu)在批準(zhǔn)將生物標(biāo)志物作為替代終點(diǎn)之前必須確定，用此種生物標(biāo)志物來預(yù)測有臨床意義的結(jié)果是合理的、可能的。為了提供這種證據(jù)，研究的策略就是在發(fā)病風(fēng)險最高的臨床前AD人群中使用最有保證的生物標(biāo)志物，以此在生物標(biāo)志物效應(yīng)和AD的臨床癥狀發(fā)生之間建立一種聯(lián)系。我們設(shè)想當(dāng)科學(xué)方法和加速的監(jiān)管批準(zhǔn)途徑支持多個使用生物標(biāo)志物來確定研究對象和提供短期結(jié)果的臨床前AD試驗時，以服務(wù)于AD臨床階段的有效治療方法將盡快被找到。一些針對遺傳風(fēng)險和Aβ陽性的老年人新的臨床試驗正在設(shè)計和實施中，包括阿爾茨海默顯性遺傳網(wǎng)（家族性AD的DIAD研究），老年癡呆的預(yù)防行動，及AD合作研究（ADCS）正在考慮中的無癥狀A(yù)D的抗Aβ的治療（A4）試驗。

　　最后，假設(shè)前述的觀點(diǎn)是正確的，在AD臨床前階段做出AD“診斷”，需考量倫理和實際操作的問題。基于此，我們的建議僅限于科研范疇，但公眾對由AD-P證據(jù)來識別無癥狀個體這一認(rèn)識還存在諸多爭議。特別是在任何研究結(jié)果轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用之前，我們都要反復(fù)思考這個令人心酸的問題：“如果無能為力，為什么有人想在可能出現(xiàn)癥狀的10年前就知道自己患有AD”。首先，有幾個重要的原因，包括社會和經(jīng)濟(jì)規(guī)劃。即使缺乏有效的治療方法，為什么有些人亦希望知曉在未來10年內(nèi)可能罹患AD的風(fēng)險。然而，我們希望借助AD-P進(jìn)行臨床前診斷，將有助于開發(fā)早期有效的治療方法，類似于在癌癥、心血管疾病、骨質(zhì)疏松、糖尿病中所應(yīng)用的臨床前治療所帶來的獲益。完全有可能的是，當(dāng)神經(jīng)退化過程已經(jīng)形成后，即使一些有前途的藥物，尤其是Aβ的修飾劑，亦將無法影響癡呆甚至MCI階段的AD臨床進(jìn)程，但這些藥物可能在AD-P的早期階段有效。

　　是否多數(shù)有AD-P證據(jù)的無癥狀個人注定要發(fā)展為AD癡呆，最能預(yù)測認(rèn)知下降的生物標(biāo)志物和（或）認(rèn)知內(nèi)部顯型有哪些，是否在AD的臨床前階段應(yīng)用疾病修飾治療可逆轉(zhuǎn)癡呆的進(jìn)程，諸如這些問題需要10年以上才能給出答案。因此，我們必須迅速行動，驗證上述假設(shè)，并在新的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上調(diào)整我們的模型和研究設(shè)計。由于潛在的生物活性治療可伴有輕微的但顯著的副作用，我們需要確定是否有足夠的把握來預(yù)測認(rèn)知癥狀的出現(xiàn)，因此應(yīng)在無癥狀個體的治療中適當(dāng)權(quán)衡風(fēng)險/收益比。顯然，許多問題仍有待回答，其中可能有其他因素會影響進(jìn)展為臨床AD的可能性。然而，過去20年研究的成果使得現(xiàn)在具有戰(zhàn)略性的手段來驗證上述假說，并將研究的方向著眼于癡呆的早期干預(yù)，并最終實現(xiàn)AD的預(yù)防。（賈建平 郭起浩 黃麗 陸璐 張逸馳 邢怡譯 《美國國立老化研究所與阿爾茨海默病協(xié)會診斷指南寫作組：阿爾茨海默病臨床前階段的定義》 中華神經(jīng)科雜志2012年5月第45卷第5期））

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