劑末現(xiàn)象的識(shí)別與防治

來(lái)源：中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào) 作者：百濟(jì)動(dòng)態(tài) 瀏覽：發(fā)布時(shí)間：2009/4/28 10:15:00

帕金森病（PD）治療藥物在使用一定時(shí)間后會(huì)出現(xiàn)療效減退及遠(yuǎn)期副作用，如運(yùn)動(dòng)波動(dòng)（包括劑末、開關(guān)等現(xiàn)象）。其中，劑末現(xiàn)象是指在服藥前出現(xiàn)、服藥后即可緩解的PD運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)癥狀的復(fù)現(xiàn)或加重。

研究顯示，左旋多巴治療PD患者2～5年后，劑末現(xiàn)象發(fā)生率達(dá)30%～50%。早期識(shí)別并及時(shí)采取措施可延緩劑末現(xiàn)象發(fā)生，減輕其嚴(yán)重程度。

表1 PD患者中左旋多巴相關(guān)運(yùn)動(dòng)波動(dòng)分類

臨床類型	病理生理
衰減（Wearing-off）	左旋多巴半衰期突觸前貯備改變
延遲出現(xiàn)（Delayed ON）	胃排空時(shí)間腸吸收
劑量失效（Dose failures）	胃排空時(shí)間腸吸收血-腦屏障轉(zhuǎn)運(yùn)
隨機(jī)出現(xiàn)/消失（Random ON/OFF）	紋狀體藥效學(xué)改變

A 發(fā)生機(jī)制

劑末現(xiàn)象的病理生理機(jī)制尚未完全闡明（見表1）。

目前認(rèn)為，運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥主要與以下兩個(gè)因素相關(guān)。

1. 疾病進(jìn)展。多巴胺神經(jīng)元進(jìn)一步減少，紋狀體的多巴胺能神經(jīng)末稍減少，多巴胺的儲(chǔ)存和調(diào)節(jié)能力進(jìn)一步降低。

2. 脈沖樣多巴胺刺激。在正常情況下，多巴胺能系統(tǒng)對(duì)紋狀體的刺激頻率較低，高頻刺激發(fā)生于計(jì)劃運(yùn)動(dòng)時(shí)。

在治療PD時(shí)，患者體內(nèi)的外源性左旋多巴由殘存神經(jīng)末稍攝取與儲(chǔ)存。

在疾病較早期時(shí)，多巴胺神經(jīng)元尚保存一定的儲(chǔ)備和調(diào)控能力；隨著疾病進(jìn)展，神經(jīng)元對(duì)多巴胺儲(chǔ)存及調(diào)控能力逐漸下降，使得受體所感受的多巴胺刺激強(qiáng)度與血漿左旋多巴濃度直接相關(guān)。

長(zhǎng)期補(bǔ)充左旋多巴等外源性血漿半衰期短的藥物，可對(duì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)末梢產(chǎn)生脈沖樣多巴胺能刺激，從而導(dǎo)致劑末現(xiàn)象等遠(yuǎn)期并發(fā)癥。

因此，維持持續(xù)性多巴胺能刺激的理念成為防治劑末現(xiàn)象的主要依據(jù)。

B 評(píng)估方法

WOQ-32 在專家意見基礎(chǔ)上，國(guó)際劑末現(xiàn)象研究組推出了劑末現(xiàn)象-32項(xiàng)問卷（WOQ-32）。問卷中的32項(xiàng)癥狀可分為運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)癥狀兩類。

1. 運(yùn)動(dòng)癥狀：震顫、緩慢、早晨緩慢、晚間緩慢、運(yùn)動(dòng)緩慢、下午發(fā)僵、早晨發(fā)僵、夜間發(fā)僵、全身僵、肌痙攣、坐在椅子上難以起立、無(wú)力、平衡障礙、靈活性減退、吞咽困難、清晨足及腿部肌痙攣、言語(yǔ)困難；

2．非運(yùn)動(dòng)癥狀：焦慮、情緒改變、麻木、思維混亂/遲鈍、腹部不適、胸部不適、不耐受冷或熱、疼痛、酸痛、思維緩慢、驚恐發(fā)作、出汗、不安、排尿困難及疲勞。

通過(guò)應(yīng)用WOQ-32及臨床評(píng)價(jià)方法，斯泰茜（Stacy）等對(duì)300例病程＜5年的PD患者進(jìn)行調(diào)查發(fā)現(xiàn)，劑末現(xiàn)象發(fā)生率為62.6%，而WOQ-32是檢測(cè)劑末現(xiàn)象的最敏感工具。

WOQ-9 為方便臨床應(yīng)用，Stacy等對(duì)WOQ-32進(jìn)行簡(jiǎn)化并推出了劑末現(xiàn)象-9項(xiàng)問卷（WOQ-9）。

經(jīng)289例PD患者驗(yàn)證后顯示，WOQ-9與WOQ-32符合率極高，超過(guò)95%的劑末現(xiàn)象可通過(guò)WOQ-9得到診斷；出現(xiàn)問卷中9項(xiàng)癥狀的一種并在下次服藥后獲得緩解即提示劑末現(xiàn)象的存在。

該問卷簡(jiǎn)單易行，敏感性和特異性分別達(dá)到96.2%和40.9%。作為劑末現(xiàn)象的篩查工具，WOQ實(shí)用性強(qiáng)，可在臨床中推廣使用（見表）。

表劑末現(xiàn)象-9項(xiàng)問卷

C 預(yù)防與治療

預(yù)防 使用劑量過(guò)大和時(shí)間過(guò)長(zhǎng)是左旋多巴引起劑末現(xiàn)象的原因。

在臨床上，阻止和延緩運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥發(fā)生的主要策略包括：減緩多巴胺能細(xì)胞凋亡過(guò)程的神經(jīng)保護(hù)治療，推遲左旋多巴啟用時(shí)間，使用相對(duì)低劑量左旋多巴，使用長(zhǎng)效制劑以產(chǎn)生持續(xù)多巴胺能刺激。

在執(zhí)行上述策略時(shí)，多巴胺受體激動(dòng)劑的使用可能起到較重要的作用。研究顯示，疾病起始時(shí)首選半衰期較長(zhǎng)的多巴胺受體激動(dòng)劑可推遲劑末現(xiàn)象的發(fā)生；左旋多巴組劑末現(xiàn)象發(fā)生率比普拉克索或羅匹尼羅組高一倍。

治療對(duì)已發(fā)生劑末現(xiàn)象的左旋多巴使用者，可采取以下治療措施。

1. 維持每日藥物總量不變，增加使用次數(shù)、減少單次劑量；

2. 服用復(fù)方左旋多巴標(biāo)準(zhǔn)片者可改用控釋劑型，研究表明，改用控釋劑可改善患者的運(yùn)動(dòng)波動(dòng)，增加“開”期時(shí)間；

3. 加用其他半衰期相對(duì)較長(zhǎng)的藥物，以進(jìn)行相對(duì)持續(xù)的多巴胺能刺激，同時(shí)亦可減少左旋多巴用量；

4. 加用兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（COMT-I）以增加左旋多巴生物利用度，COMT-I可使左旋多巴半衰期從1~1.5小時(shí)延長(zhǎng)至2.5小時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)用左旋多巴與COMT-I可使血漿左旋多巴水平維持穩(wěn)定，降低運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；

5. 加用單胺氧化酶B抑制劑；

6. 試用新藥物劑型，如經(jīng)腸道持續(xù)輸注的duodopa、左旋多巴甲酯等；

7. 若上述措施無(wú)效或患者對(duì)藥物不能耐受，可考慮行外科手術(shù)-深部腦刺激術(shù)（DBS）。

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