【恩必普】世界上第一個專門用于治療腦血栓的新藥上市

來源：新特藥房藥訊作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2006/11/2 10:03:00

第一個專門用于治療腦血栓的化學新藥——恩必普（化學名稱丁苯酞），近日由河北省石家莊制藥集團推向市場。它是腦血栓（腦卒中）治療領域的全球領先藥物，一舉結束了我國腦血管領域沒有自主知識產權藥品的歷史。

國家級一類新藥，國家科委生命科學技術發展中心1035工程重大項目成果，國家自然科學基金重大項目成果綠色植物性藥品，具有出色的安全性單一體結構，同時具有多種藥理作用，全面治療缺血性腦卒中明顯減少梗塞后神經功能缺失、改善患者生活能力狀態

全面的藥理作用縮小腦梗塞面積、改善神經功能缺失改善局部腦血流量，改善腦微循環改善腦缺血能量代謝耗竭減輕腦缺血所致腦水腫抗血栓形成和抗血小板的聚集改善腦缺血記憶障礙有針對性的適應癥：急性缺血性腦卒中顯著的臨床療效改善腦缺血區微循環，增加局部腦血流；明顯減輕缺血性腦水腫；改善能量代謝；明顯縮小腦缺血的梗塞面積；無需分期，全程安全應用。

【藥品名稱】

通用名：丁苯酞軟膠囊

商品名：恩必普

英文名：Butylphthalide Soft Capsules

【藥理毒理】

藥理作用本品與芹菜籽中提取的左旋芹菜甲素的結構相同，為其人工合成的消旋體。臨床研究結果表明，本品（與丹參注射液靜脈滴注聯合應用）對急性缺血性腦卒中患者的中樞神經功能的損傷有改善作用，可促進患者功能恢復。國內外研究表明，缺血性腦損傷的病理機制非常復雜，有多個病理環節參與，是一個多基因和多靶點參與的過程。動物藥效學研究提示，本品可阻斷缺血性腦卒中所致腦損傷的多個病理環節，具有較強的抗腦缺血作用，明顯縮小大鼠局部腦缺血的梗塞面積，減輕腦水腫，改善腦能量代謝和缺血腦區的微循環和血流量，抑制神經細胞凋亡，并具有抗腦血栓形成和抗血小板聚集作用。本品可能通過降低花生四烯酸含量，提高腦血管內皮NO和PGI2的水平，抑制谷氨酸釋放，降低細胞內鈣濃度，抑制自由基和提高抗氧化酶活性等機制而產生上述藥效作用。

毒性研究重復給藥毒性：大鼠經口給藥120mg/kg 、250mg/kg、500mg/kg，連續6個月，血糖（各劑量組）、膽固醇（高、中劑量組）明顯高于對照組，停藥后可恢復正常。犬經口連續給藥6個月，劑量分別為80、500mg/kg/天，高劑量組動物體重增加緩慢，肝臟明顯增大，肝細胞空泡樣腫大，血液堿性磷酸酶活性明顯增加，停藥后上述表現恢復正常；小劑量組動物僅出現唾液分泌增加。

生殖毒性一般生殖毒性試驗中，雌、雄動物經口給藥（雌性動物為交配前給藥二周，受孕后繼續給藥15天，雄性動物連續給藥8周）80mg/kg 、200mg/kgt和500mg/kg，結果對親代動物生育力無明顯影響，未表現出明顯胚胎毒性和致畸作用，僅高劑量組動物攝水量明顯增加，給藥后前幾天出現流涎、爬伏癥狀，圍產期毒性試驗中，經口給藥80mg/kg 、200mg/kg和500mg/kg，結果高劑量組動物出現妊娠期延長趨勢，其中一只孕鼠難產（剖檢為死胎），少數動物無乳汁分泌，并出現仔鼠（4日齡）存活率下降，仔鼠（4日至3周齡）體重明顯下降；高劑量組F1代大鼠斜板試驗和懸垂試驗分數降低（反映協調平衡能力），F2代仔鼠骨骼發育有一定延遲；中、低劑量組未見明顯影響。

遺傳毒性Ames試驗、中國倉鼠肺細胞（CHL）染色體畸變試驗及小鼠微核試驗結果均為陰性。

【藥代動力學】

人體藥代動力學

中國健康男性受試者單次口服不同劑量丁苯酞軟膠囊的Ⅰ期藥代動力學研究：

口服100mg、200mg和400mg丁苯酞軟膠囊后，丁苯酞血漿平均達峰時間分別為0.88，1.25和1.25小時；平均峰濃度分別為78.7±115.8，204.7±149.0，和726.6±578.7ng/ml；平均消除半衰期分別為12.46±2.5，11.84±4.09，7.52±1.32小時；平均AUC0-t分別93.2±114.0，323.8±201.0，1314.2±965.7ng·hr/ml。

餐后給予200mg丁苯酞，達峰時間從約1小時推遲至約4小時；達峰濃度從204.7ng/ml降至67.0ng/ml；平均AUC0-t和AUC0→∞分別從323.8 ng·hr/ml和460.5ng·hr/ml減少到136.8ng·hr/ml和193.6ng·hr/ml。空腹和餐后給予200mg丁苯酞在Tmax、Cmax、AUC0→∞均有統計學顯著差異（P＜0.05）,說明食物影響丁苯酞的吸收。

中國健康男性受試者多次口服丁苯酞軟膠囊的Ⅰ期藥代動力學研究：

每天口服四次丁苯酞軟膠囊，每次200mg，共服藥13次，結果顯示：在第1天和第5天第一次口服200mg丁苯酞軟膠囊后，丁苯酞的血漿平均達峰時間分別為1.25±1.07和0.88±0.75小時，平均消除半衰期分別為8.47±1.81和16.42±8.03小時；平均峰濃度分別為273.5±278.4和209.7±0.208ng/ml；平均AUC0-t分別為429.8±376.9和628.9±410.0ng·hr/ml。在連續給藥共13次后，平均觀察積累比為0.98±0.52，平均穩態積累比為1.18±0.83，這表明在達到預期的穩態濃度時丁苯酞只有輕微蓄積。

試驗結果顯示人體藥代動力學參數個體有明顯差異。

動物藥代動力學

分布及代謝：大鼠口服丁苯酞240mg/kg 1小時后，消化道內容物中丁苯酞含量為25.44mg，約相當給藥量的42%，5小時后內容物中丁苯酞含量降至4.88mg，約相當給藥量的8.1%，說明丁苯酞在胃腸道的吸收較快。在測定的各臟器中，胃、脂肪、腸、腦等組織中丁苯酞的含量較高。

排泄

丁苯酞約70%以代謝產物形式排出。大鼠口服3H-丁苯酞后24小時從尿中排出放射活性為劑量55.2%，其中原形藥占2.7%；自糞中排出的放射活性為劑量的18.5%，其中原形藥占0.9%；24小時自糞、尿排泄的總放射性為口服劑量的73.7%。給藥48小時后，從膽汁中累積排出量僅為所給劑量的0.022%。

【臨床研究】

Ⅱ期臨床研究：采用隨機、雙盲、安慰劑對照方法，選擇首次發病、時間在72小時以內的急性中度（神經功能缺失評分16~30分）頸內動脈系統腦梗塞患者，以復方丹參注射液作為基礎用藥輔助治療14天，受試者服用丁苯酞軟膠囊或空白軟膠囊20天，治療期間禁用其他治療急性腦梗塞藥物，共完成有效病例190例，丁苯酞組91例，對照組99例，丁苯酞組總有效率（神經功能缺損評分減少≥46%）為70.3%,對照組總有效率為40.4%；對兩組受試者在神經功能改善和生活能力改善兩個方面進行統計后顯示，兩組具有顯著性差異（P＜0.005），（見圖1、圖2）。進一步分析發現丁苯酞組受試者治療前、治療后第11天、第21天的神經功能和生活能力的改善，相互間均有顯著性差異（P＜0.005)，說明該藥的療效能持續到21天。

Ⅲ期臨床研究：Ⅲ期臨床試驗采用了多中心開放試驗，以進一步觀察丁苯酞軟膠囊在急性缺血性腦卒中早期治療中的療效及安全性，受試者的選擇和治療方法同Ⅱ期臨床研究，丁苯酞組共完成研究有效病例282例，丁苯酞組總有效率為63.9%，受試者治療前、治療后第11天、第21天的神經功能和生活能力的改善，相互間均有顯著差異（P＜0.005），說明該藥的療效能持續到21天。

【適應癥】輕、中度急性缺血性腦卒中。

【用法用量】空腹口服，一次兩粒（0.2g），一日四次，十至十二天為一療程，或遵醫囑。

【不良反應】本品不良反應較少，主要為轉氨酶輕度升高，根據部分隨訪觀察的病例，停藥后可恢復正常。偶見惡心、腹部不適、皮疹及精神癥狀等。

【禁忌】下列患者禁用：1、對本品或芹菜過敏者禁用。2、有嚴重出血傾向者禁用。

【注意事項】1、餐后服用影響藥物吸收，建議餐前服用。2、肝、腎功能受損者慎用。3、用藥過程中需要注意肝功變化。4、因本品尚未進行出血性腦卒中臨床研究，故不推薦出血性腦卒中患者使用。5、有精神癥狀者慎用。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】本品用于妊娠期和哺乳期婦女的安全性尚不明確。

【藥物相互作用】本品僅有與復方丹參注射液聯用的臨床研究結果，未見明顯影響。與其它藥物是否有相互作用尚缺乏研究資料。

【規格】0.1g/粒。

【貯藏】遮光，在陰涼處密封保存。

【包裝】聚酯塑料瓶。

【有效期】三年。

【批準文號】國藥準字H20050299