多發性硬化研究進展(述評)—— 許賢豪

     關鍵詞： 多發性硬化 發病機制 病因 治療

    

     摘要：扼要概述了多發性硬化近年在病因、免疫學發病機制、治療、方法學等方面的進展，并展望了未來研究方向。19世紀初Ollivier和Cruveilhier分別描述了多發性硬化(MS)的臨床和病理特點；1868年Charcot首先認定這是一種臨床和病理單元。迄今雖尚未明確其病因和發病機制，也尚無公認的根治性措施，但經過近兩個世紀的努力，有關此癥的研究已無可爭辯地累積了大量有益的資料并提供了許多可供探索的新途徑。

　

     病因：起初人們只是粗淺、宏觀地認識到病毒等(外因)通過感染易感個體(內因)啟動其自身免疫應答而致病。后來發現不少HLA-II類分子為MS的易感基因。近年，美國加州大學學者在MS易感基因附近發現CCR5分子結構為單皰病毒受體，于是設想具有MS易感基因及CCR5者易感單皰病毒，打開(turn-on)MS易感基因即可能使之發病。另外，美國喬治湯大學學者發現MS患者Sp3基因缺如，現正致力于其缺如機制的研究。目前研究新動向是：（1）研究與MS相關的基因。（2）研究啟動子(promoter)等如何打開和關閉(turn-off)致病基因而使之發病和緩解。

 

     免疫學發病機制：早年只是籠統地研究抑制性和輔助性T細胞的細胞免疫，以及針對髓鞘堿性蛋白(MBP)、髓鞘相關蛋白(MAG)等的體液免疫。近年研究層次分明地集中于：（1）外周的免疫活性細胞如何選擇性地通過血腦屏障(BBB)而進入蛛網膜下腔？研究血管內皮細胞的細胞間粘附分子(ICAM)和淋巴細胞表面淋巴細胞活化因子(LAF)等。（2）如何到達被攻擊的部位？研究腦內軸索周圍的髓鞘如何表達MHC-II分子，把進入蛛網膜下腔的免疫活性細胞吸引到該處。（3）如何毀壞髓鞘？免疫活性細胞分泌細胞因子，啟動毀壞被攻擊的髓鞘。簡言之，研究已深入到分子水平。

 

     治療：由非特異地應用傳統的免疫抑制劑(腎上腺皮質激素、環胞菌素-A、硫唑嘌呤、環磷酰胺等)到特異地應用β-干擾素、免疫耐受、T細胞疫苗。

　

     方法學：（1）過去用細胞培養測定上清液中細胞分泌的產物(多為蛋白)，用配體法測定不同類型的免疫活性細胞，用RT-PCR法在mRNA后基因水平探討蛋白水平變化的機制。現在用酶聯免疫斑點法(ELISPOT)可把上述蛋白分泌細胞和細胞分泌的蛋白兩者研究聯系起來。（2）基因檢測過去用細胞毒等方法，單個地測定基因，費時、費工、費力。近年開始用“芯片”方法，可成批進行測定，但目前價格昂貴。

 

     瞻望：（1）目前，已能在基因(mRNA等)、蛋白和分泌的細胞水平測定細胞因子，了解病灶的細胞、蛋白和mRNA水平變化，這將有助于進一步了解其發病機制和處于疾病哪一階段。（2）探討腦內病灶的免疫學參數與腦脊液、血液中相應參數間的聯系，尋找能否通過測定外周的有關參數變化來推測、估計、了解腦內病灶的變化，這樣更有助于有針對性地采取特異性治療措施。（3）免疫藥理學方面，研究不同調節因子對不同細胞因子的調節作用，以及輔助因子在其調節中所起的輔助性調節作用，這有可能提高免疫治療的特異性。（4）治療方面，免疫藥理學研究有待進一步重視。（5）遺傳學、臨床表現和類型研究方面應注意世界各國間、不同人種間的聯合、協作進行。（6）國內動物模型研究相對不足，敏感動物的飼養和研究也處于后進狀態，對探討其發病機制不利。（7）國內廣州中山醫科大學雖已研制成功測定基因的芯片，但仍處于實驗室研究階段，要過渡到商品化并得以實用尚需一個過程。（8）腦MRI的病灶定量分析是研究疾病進展和療效的客觀指標，國外已報道較多，本期張華的有關報道可能應屬國內首次，今后國內應大力開展并予推廣。（9）臨床上過去僅注意復發、緩解型MS，近年較重視進展型，尤其更重視原發性進展型MS。

　 

     作者簡介：許賢豪（1937-），男，上海市人，主任醫師，教授，博士生導師。1979～1980年于中國醫學科學院基礎醫學研究所免疫實驗室進修基礎免疫學。1980～1983年，先后于美國紐約市蒙塞奈醫院、重癥肌無力中心和白塞斯達市美國國立衛生研究院、神經病學研究所神經免疫研究科做訪問學者。主要研究方向：神經病學、神經免疫學、老年病學。