多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）是一種免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nerve system，CNS）慢性炎性脫髓鞘疾病。疲勞是MS常見的癥狀，影響90﹪以上的患者，而且是其致殘、失業(yè)的重要原因，對(duì)日常生活和工作產(chǎn)生不利的影響，但由于其具有復(fù)雜性和主觀性的特點(diǎn)，故未受到重視。
　　一、 MS疲勞的機(jī)制
　　疲勞是一種區(qū)別于抑郁情緒或身體虛弱的筋疲力盡狀態(tài)，為一種主觀的軀體和精神能量的缺乏，影響日常生活和想要進(jìn)行的活動(dòng)。臨床上，疲勞可能表現(xiàn)為無(wú)力、精神不振、嗜睡或MS的癥狀惡化。活動(dòng)和發(fā)熱常可使疲勞加重[1]。MS疲勞的病理生理機(jī)制尚未明確，可能與多種因素有關(guān)。
　　㈠原發(fā)性因素
　　⒈大腦機(jī)制：MS是一種主要累及CNS白質(zhì)的脫髓鞘疾病，近年來大量的神經(jīng)電生理學(xué)、神經(jīng)影像學(xué)研究試圖探討疲勞與CNS內(nèi)病灶之間的關(guān)系。經(jīng)顱磁刺激研究表明，MS疲勞的患者在運(yùn)動(dòng)前后皮質(zhì)內(nèi)抑制減少[2]。腦電圖的數(shù)據(jù)顯示，MS疲勞的患者在完成一項(xiàng)簡(jiǎn)單的任務(wù)期間，皮質(zhì)激活增加，抑制減少[3]。功能磁共振研究顯示，MS疲勞的患者在完成一項(xiàng)簡(jiǎn)單的任務(wù)期間，存在廣泛的皮質(zhì)激活（包括非運(yùn)動(dòng)區(qū)）[4]。正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描研究發(fā)現(xiàn)，MS疲勞的患者運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)和基底節(jié)區(qū)糖代謝降低，大腦的糖代謝降低與疲勞程度相關(guān)[5]。上述研究表明大腦皮質(zhì)激活和抑制功能紊亂與疲勞有關(guān)。MRI研究發(fā)現(xiàn)，疲勞與病灶的負(fù)荷、白質(zhì)與灰質(zhì)的萎縮有關(guān)[6]。基于體素的腦形態(tài)測(cè)量學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，MS疲勞與右側(cè)顳頂葉和左側(cè)額葉白質(zhì)的病灶有關(guān)[7]，且與額葉[7]和頂葉皮質(zhì)的萎縮[8]有關(guān)。使用磁共振波譜進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，疲勞與彌慢性軸索功能障礙有關(guān)[9]。此外，基底節(jié)區(qū)也參與了MS疲勞的發(fā)生和發(fā)展[10]。這說明MS疲勞部分來自于大腦的代償性重組。
　　⒉受損軸突的傳導(dǎo)阻滯[11]：由于軸突脫髓鞘是MS的病理特點(diǎn)，所以活動(dòng)依賴性傳導(dǎo)阻滯（activity-dependent conduction block，ADCB）被認(rèn)為是MS疲勞的一個(gè)基本機(jī)制。ADCB是由于Na+-K+ 泵介導(dǎo)的軸突膜超極化，神經(jīng)沖動(dòng)在沖動(dòng)傳導(dǎo)安全因子降低的脫髓鞘軸突內(nèi)傳導(dǎo)失敗。ADCB的發(fā)生機(jī)制[11]為：一系列動(dòng)作電位的沖動(dòng)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Na+ 濃度增加，這將刺激Na+-K+ 泵，減少細(xì)胞內(nèi)Na+ 濃度，Na+-K+ 泵將3個(gè)Na+ 泵出，2個(gè)K+ 泵入，這導(dǎo)致活動(dòng)依賴性超極化。脈沖在安全系數(shù)降低的軸突傳導(dǎo)，可能導(dǎo)致傳導(dǎo)不能或“超極化傳導(dǎo)阻滯”。相反，Na+-K+ 泵功能障礙可能導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Na+ 水平持續(xù)增高，軸突去極化和傳導(dǎo)不能，稱為“去極化傳導(dǎo)阻滯”。此外，Na+-K+ 泵功能障礙引起與Na+ 通道失活有關(guān)的去極化傳導(dǎo)阻滯，這些過程可能引起繼發(fā)性的效應(yīng)，包括通過Na+-Ca2+ 逆向交換，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+ 水平增高而觸發(fā)軸突變性。選擇性離子通道阻滯劑恢復(fù)脫髓鞘軸突的正常傳導(dǎo)，可以改善疲勞，并可證明作為一種神經(jīng)保護(hù)治療，能有效地預(yù)防繼發(fā)性軸索變性和隨之而來的功能障礙。
　　⒊免疫因素的作用：炎性細(xì)胞因子水平升高可能也參與了MS疲勞的發(fā)病機(jī)制。Heesen等[12]發(fā)現(xiàn)，與無(wú)疲勞癥狀的MS患者相比，有疲勞癥狀的MS患者血液中腫瘤壞死因子-α水平、γ-干擾素水平顯著升高。下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamo-pituitary-adrenal，HPA）軸功能紊亂與MS疲勞是否有關(guān)，目前仍不清楚。Gottschalk等[13]的研究表明，有疲勞癥狀的MS患者，其HPA軸的活性增加。Heesen等[12]研究發(fā)現(xiàn)，HPA軸的功能障礙與MS疲勞的發(fā)病機(jī)制無(wú)關(guān)。Téllez等[14]發(fā)現(xiàn)，伴有嚴(yán)重疲勞的MS患者，其血清中腎上腺神經(jīng)激素脫氫表雄酮（hormone dehydroepiandrosterone）及其硫酸酯化合物-硫酸脫氫表雄酮（dehydroepiandrosterone sulfate）的水平降低，這表明MS患者存在HPA軸的功能失調(diào)。研究結(jié)果提示，HPA軸功能紊亂可能是導(dǎo)致MS疲勞的一個(gè)原因。
　　㈡繼發(fā)性因素
　　⒈睡眠障礙：睡眠障礙是MS患者的常見癥狀，可能繼發(fā)于神經(jīng)性疼痛、痙攣、抑郁、焦慮、夜尿和藥物的影響等[15]。近年來，MS患者的睡眠障礙及其與疲勞的關(guān)系已得到廣泛研究。大量證據(jù)表明，睡眠障礙與MS疲勞有關(guān)。通過采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表評(píng)估睡眠質(zhì)量發(fā)現(xiàn)，主觀較差的睡眠質(zhì)量與更嚴(yán)重的疲勞有關(guān)。采用睡眠日記方式評(píng)估睡眠質(zhì)量發(fā)現(xiàn)，疲勞與夜間頻繁的覺醒有關(guān)，而與初始或末端的失眠無(wú)關(guān)。此外，兩項(xiàng)研究分別采用綜合問卷和體動(dòng)記錄儀評(píng)估睡眠質(zhì)量，均表明睡眠障礙與MS疲勞有關(guān)。一項(xiàng)不寧腿綜合征（restless legs syndrome，RLS）和MS疲勞之間關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)，伴有RLS的MS患者疲勞的發(fā)生增加，且睡眠質(zhì)量較差[16]。最近，Veauthier等[17]采用多導(dǎo)睡眠圖探討MS疲勞和睡眠障礙之間關(guān)系的一項(xiàng)研究，進(jìn)一步證實(shí)了疲勞和睡眠障礙之間存在明確而顯著的關(guān)系，并且睡眠障礙是MS疲勞進(jìn)展的預(yù)測(cè)指標(biāo)。
　　⒉情緒障礙：抑郁在MS患者中較常見，由于抑郁本身可以表現(xiàn)為疲勞癥狀，且某些癥狀（如缺少動(dòng)機(jī)、缺乏快感等）常被誤認(rèn)為是疲勞，臨床辨別是抑郁還是疲勞較困難。Koch等[18]研究表明，MS患者的疲勞和抑郁之間存在密切的關(guān)聯(lián)，臨床上，嚴(yán)重的疲勞是抑郁癥狀的一個(gè)最強(qiáng)的預(yù)測(cè)指標(biāo)，其推測(cè)抑郁可能是MS疲勞的部分原因。二者可對(duì)患者的生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響，故應(yīng)得到妥善處理[15]。
　　⒊MS的類型和殘疾程度：目前，關(guān)于MS的亞型和殘疾程度是否與疲勞有關(guān)的研究得出不一致的結(jié)果。紐約州MS協(xié)會(huì)的數(shù)據(jù)表明，疲勞評(píng)分與擴(kuò)展殘疾功能狀況量表（Expanded Disability Status Scale）評(píng)分始終有關(guān)[19]。而Koch等[18]的研究采用多變量分析結(jié)果表明，疾病的亞型和殘疾程度與疲勞之間沒有獨(dú)立的關(guān)聯(lián)，這可能與研究設(shè)計(jì)的不同有關(guān)。
　　⒋醫(yī)源機(jī)制：治療MS某些癥狀的藥物有可能引起疲勞。如許多抗痙攣藥（包括環(huán)苯扎林和苯二氮卓類）、止痛藥或抗焦慮藥的副作用可表現(xiàn)為類似疲勞的癥狀。免疫調(diào)節(jié)劑和免疫療法也有可能引起疲勞或加劇疲勞。通常認(rèn)為，疲勞的頻繁發(fā)生與干擾素β的使用有關(guān)[15]。
　　二、 MS疲勞的評(píng)估
　　目前已有一些量表用于評(píng)估MS患者的疲勞，MS臨床實(shí)踐指南建議，可使用疲勞嚴(yán)重程度量表（Fatigue Severity Scale，F(xiàn)SS）或修訂的疲勞影響量表（Modified Fatigue Impact Scale，MFIS）中的任何一個(gè)來對(duì)MS疲勞進(jìn)行研究[20]。應(yīng)用較為廣泛的量表如下：①FSS：評(píng)估疲勞的嚴(yán)重性、頻率以及對(duì)日常生活的影響，是簡(jiǎn)便、快捷的評(píng)估工具，有較好的一致性和可靠性，應(yīng)作為臨床上疲勞篩查的首選工具，但由于該量表設(shè)置的分?jǐn)?shù)值范圍有限，在區(qū)別疲勞的程度上有不足[20]。②疲勞影響量表（Fatigue Impact Scale，F(xiàn)IS）：評(píng)估過去4周疲勞對(duì)身體、認(rèn)知及心理功能的影響，認(rèn)為是對(duì)生活質(zhì)量影響最恰當(dāng)?shù)牧勘韀21]。③MFIS：為FIS的一個(gè)簡(jiǎn)短版本，且MFIS對(duì)疲勞的變化程度更敏感[20]。④日常疲勞影響量表（Fatigue Impact Scale for Daily，DFIS）：是來自于FIS的一個(gè)新量表，專門設(shè)計(jì)用于疲勞對(duì)MS患者生活影響的日常評(píng)估量表，用來評(píng)估患者日常疲勞的主觀經(jīng)歷，可用于臨床試驗(yàn)和日常實(shí)踐中疲勞的密切隨訪。由于簡(jiǎn)便、易使用，被證明在臨床上評(píng)估MS疲勞可行且有效。MFIS和DFIS與FIS一樣，具有可靠的信度和效度[21]。此外，MS疲勞也可以采用10cm的視覺模擬量表（Visual Analogue Scale，VAS）進(jìn)行評(píng)估，VAS簡(jiǎn)便、快捷，但可靠性差[11]。盡管FSS和MFIS使用廣泛，但為了充分地評(píng)估不同因素導(dǎo)致的疲勞，有必要將這些量表結(jié)合起來使用，但這些量表都依賴于主觀的感覺，無(wú)法將沒有能力產(chǎn)生或維持所需要的力量與不愿意這樣做區(qū)分開。
　　三、 MS疲勞的處理
　　㈠一般策略
　　疲勞癥狀可用藥物或非藥物治療。首先必須確定疲勞癥狀是否伴隨著肢體無(wú)力的發(fā)展，然后高度重視和處理可以導(dǎo)致患者疲勞的MS的特殊表現(xiàn)，如并發(fā)的感染、強(qiáng)直、抑郁、疼痛、睡眠障礙等。如果這些特殊表現(xiàn)得到改善，疲勞仍然持續(xù)存在，那么可能與生活方式有關(guān)，應(yīng)采取相應(yīng)的干預(yù)措施，最后可以考慮藥物治療。物理治療的方案包括有氧運(yùn)動(dòng)、康復(fù)訓(xùn)練、能量保存策略、身體冷卻、心理學(xué)及飲食干預(yù)相結(jié)合。對(duì)于有氧運(yùn)動(dòng)或康復(fù)訓(xùn)練對(duì)疲勞治療效果的證據(jù)不一致，盡管幾個(gè)對(duì)照研究已經(jīng)報(bào)道給予康復(fù)訓(xùn)練后疲勞減輕，但最近的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)并未發(fā)現(xiàn)明顯的益處[22]，鑒于這些臨床試驗(yàn)的不同結(jié)果，顯然需要進(jìn)一步的研究以解決運(yùn)動(dòng)的益處和風(fēng)險(xiǎn)問題，并確定最合適MS患者的運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度。已有研究表明，直接穿冷卻背心使體溫降低可以明顯緩解疲勞，冷卻對(duì)疲勞的影響可能是通過減少Na+-K+ ATP酶的活性，從而限制ADCB的超級(jí)化；或通過減慢Na+ 內(nèi)流的速度，從而提高受損軸突沖動(dòng)傳導(dǎo)安全系數(shù)；也可能與冷卻導(dǎo)致白細(xì)胞產(chǎn)生一氧化氮減少有關(guān)，因?yàn)橐谎趸�氮可使有髓鞘的軸突傳導(dǎo)失敗[11]，由此認(rèn)為冷卻是通過扭轉(zhuǎn)傳導(dǎo)阻滯進(jìn)而緩解疲勞。保存能量策略包括調(diào)整生活習(xí)慣，盡量將劇烈的活動(dòng)安排在早晨進(jìn)行，以及在劇烈活動(dòng)之間，留出時(shí)間休息。幾項(xiàng)研究顯示保存能量策略可顯著緩解疲勞，并且改善生活質(zhì)量[21]。飲食也很重要，最近的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究顯示，堅(jiān)持低脂肪、低膽固醇飲食，補(bǔ)充橄欖油膠囊可以顯著緩解疲勞[1]。
　　㈡改善傳導(dǎo)阻滯的措施[11]
　　K+ 通道阻滯劑，如4-氨基吡啶（4-aminopryridine，4-AP）和3，4-二氨基吡啶（3，4-diaminopyridine，3，4-DAP）可以阻斷周圍神經(jīng)郎飛結(jié)旁的鉀離子電流，通過延長(zhǎng)動(dòng)作電位的時(shí)間，從而改善沖動(dòng)傳導(dǎo)安全系數(shù)降低的脫髓鞘軸突的傳導(dǎo)。另外，4-AP和3，4-DAP通過阻斷各種免疫細(xì)胞的K+ 通道，從而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。藥代動(dòng)力學(xué)方面，兩種藥物具有相似的半衰期（1~3h），且易迅速吸收。4-AP脂溶性高且可以穿過血腦屏障，從而抑制中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的K+ 通道，而3，4-DAP親水性且主要阻斷周圍神經(jīng)系統(tǒng)的K+ 通道。兩個(gè)試驗(yàn)已經(jīng)表明4-AP和3，4-DAP可以改善疲勞。
　　㈢藥物治療
　　藥物可緩解MS疲勞，如金剛烷胺、匹莫林、莫達(dá)非尼。金剛烷胺對(duì)MS疲勞治療的作用機(jī)制尚不明確。來自臨床的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明金剛烷胺可明顯緩解疲勞，因此國(guó)際上的MS臨床實(shí)踐指南將金剛烷胺作為MS疲勞治療的一線用藥[20]，我國(guó)MS診斷和治療專家共識(shí)中，也推薦其作為治療MS患者乏力和疲勞的藥物[23]。匹莫林是一種多巴胺能CNS興奮劑，2個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明有治療效果，但由于具有肝臟毒性，建議只作為短期治療[11]。莫達(dá)非尼也是一種CNS興奮劑，選擇性作用于大腦控制覺醒的區(qū)域，并且可以增加額葉皮質(zhì)的活動(dòng)。一項(xiàng)開放式研究發(fā)現(xiàn)，給予莫達(dá)非尼200㎎／d，可以顯著緩解MS疲勞，并且具有很好的耐受性，然而，當(dāng)增加到400㎎／d時(shí)，緩解疲勞的效果反而不明顯。在一隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，給予莫達(dá)非尼100~200㎎，每日2次，結(jié)果發(fā)現(xiàn)莫達(dá)非尼并不優(yōu)于安慰劑[24]。盡管，莫達(dá)非尼是這類患者的一種合理的治療選擇，但是仍然需要進(jìn)行大量大型、長(zhǎng)期、隨機(jī)對(duì)照研究，進(jìn)一步闡述莫達(dá)非尼合適的劑量、對(duì)MS疲勞的治療效果以及相關(guān)的副作用。
　　四、 總結(jié)和展望
　　疲勞是MS常見、多層面、復(fù)雜且高度主觀的癥狀，嚴(yán)重地干擾了患者的日常生活、家庭及職業(yè)活動(dòng)。由于許多因素均可導(dǎo)致MS疲勞的發(fā)生和發(fā)展，對(duì)于患者、家庭及醫(yī)生而言，意識(shí)到可能加重疲勞的潛在因素很重要。目前對(duì)MS疲勞的臨床研究結(jié)果尚缺乏合理的解釋，所以未來很有必要進(jìn)行大型的隨機(jī)臨床研究來評(píng)估MS疲勞的病因、病理生理學(xué)以及藥物和非藥物治療措施。由于MS患者的疲勞高度依賴自我知覺評(píng)分，因此，建議同時(shí)進(jìn)行有關(guān)社會(huì)心理學(xué)和心理干預(yù)的研究。為了獲得最大的益處，當(dāng)對(duì)疲勞進(jìn)行治療時(shí)，鼓勵(lì)采用多學(xué)科相結(jié)合的方法。

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