謝琰臣1,張 華2 綜述 許賢豪2 審校

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,北京100050;2.衛(wèi)生部北京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,北京100730)

摘要: 主要臨床研究均證實(shí)干擾素-β(IFN-β)治療復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化(RRMS)療效肯定,且在一定劑量范圍內(nèi)療效與劑量、頻次呈正相關(guān),IFN-β已經(jīng)成為治療RRMS的首選藥物之一。IFN-β常見副作用包括流感樣癥狀和注射部位反應(yīng)等,在應(yīng)用IFN-β早期尤為明顯;大多數(shù)副作用比較輕微,嚴(yán)重的或患者不能耐受的不良反應(yīng)少見。IFN-β中和抗體陽性可能影響療效,但尚無統(tǒng)一結(jié)論。此文就不同類型IFN-β的異同及其治療MS療效判定標(biāo)準(zhǔn)、治療時(shí)機(jī)和治療劑量等作一綜述。

 

關(guān)鍵詞:干擾素-β;多發(fā)性硬化

中圖分類:號(hào)R744.⁵⁺1;R730.51 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A 文章編號(hào):1006-2963(2006)02-0124-04

    多發(fā)性硬化(multiplesclerosis,MS)是主要以中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)白質(zhì)脫髓鞘病變?yōu)樘攸c(diǎn)的自身免疫性疾病,免疫調(diào)節(jié)治療是治療MS的主要策略。在過去十余年里,主要臨床研究均證實(shí)干擾素B(interferonbeta,IFN-β)治療MS有效,且在一定劑量范圍內(nèi)療效與用量!頻次呈正相關(guān)^[1,2]。鑒于IFN-β已經(jīng)成為治療復(fù)發(fā)-緩解型MS(RRMS)的首選藥物之一且于國內(nèi)已開始應(yīng)用,但尚需要了解IFN-β治療MS的效果和副作用,不同類型IFN-β的區(qū)別,IFN-β對(duì)繼發(fā)進(jìn)展型MS(SPMS)、原發(fā)進(jìn)展型MS(PPMS)及臨床孤立綜合征(clini-Cally isolated syndrome,CIS)等療效,IFN-β治療MS的時(shí)機(jī)和劑量等,故此文回顧了IFN-β治療MS的臨床及相關(guān)基礎(chǔ)。

    目前應(yīng)用于臨床的IFN-β有IFN-β1a(Avonex和Rebif)和IFN-β1b(Betaferon/Betaseron)兩種類型,均系基因重組產(chǎn)品。IFN-β1a由哺乳動(dòng)物細(xì)胞系產(chǎn)生,經(jīng)糖基化與人類生理性IFN-β基本無差別;而IFN-β1b由大腸桿菌產(chǎn)生,結(jié)構(gòu)與人生理性IFN-β稍有不同,首先氨基酸序列上80位的天(門)冬酰胺無糖基化,其次在17位上由絲氨酸取代了半胱氨酸,第三在N末端缺少甲硫氨酸,因此只有165個(gè)氨基酸。結(jié)構(gòu)上的不同使兩者在抗原性、臨床作用效價(jià)等方面略有差異,相對(duì)來說IFN-β1a的生物活性更高,誘導(dǎo)產(chǎn)生的中和抗體更少。Avonex肌肉注射給藥,而Rebif和Betaferon/Be-taseron皮下注射給藥,但研究結(jié)果顯示不同藥物藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)一致^[3]。

   IFN-β治療MS的機(jī)制主要與抑制IFN-γ表達(dá)從而下調(diào)自身免疫應(yīng)答有關(guān)^[4],主要包括:(1)抑制IFN-γ表達(dá),下調(diào)MHC-Ⅱ類分子表達(dá)及抗原遞呈,拮抗IFN-γ誘導(dǎo)的免疫激活作用;(2)使Th1、Th2細(xì)胞功能恢復(fù)平衡,減少促炎細(xì)胞因子而增強(qiáng)抑制性細(xì)胞因子,從而抑制炎癥反應(yīng);(3)從以下幾方面封閉免疫活性T細(xì)胞進(jìn)入CNS并減少M(fèi)S的炎癥反應(yīng):1)抑制巨噬細(xì)胞活化和黏附因子的表達(dá);2)抑制MHC-1和Ⅱ類分子在T細(xì)胞的表達(dá);3)通過降低T細(xì)胞表面IL-2受體與IL-2的親和力,使基質(zhì)金屬蛋白內(nèi)切酶生成減少;4)增加抑制性T細(xì)胞的活性,減輕免疫應(yīng)答。

3.1 療效判斷標(biāo)準(zhǔn) MS的療效評(píng)價(jià)通常包括臨床和影像學(xué)兩方面^[5-7]。臨床指標(biāo)包括復(fù)發(fā)率、緩解期時(shí)間、用藥后前兩次復(fù)發(fā)的間隔時(shí)間、殘疾程度和生活質(zhì)量等,其中殘疾程度通常采用擴(kuò)展殘疾狀況評(píng)分(expandeddisabilitystatusscale,EDSS)進(jìn)行評(píng)估。影像學(xué)采用MRI改變作為療效指標(biāo),主要觀察T2加權(quán)像上新病灶、原有病灶變化、病灶總?cè)莘e和增強(qiáng)病灶等;前3個(gè)指標(biāo)可反映病變的進(jìn)展,而增強(qiáng)病灶則反映血-腦脊液屏障的破壞,提示疾病活動(dòng)性。研究表明,MRI改變是最為敏感的觀察指標(biāo),其次為復(fù)發(fā)率和緩解期時(shí)間等,而EDSS評(píng)分最不敏感,IFN-β治療2~3年后才能見到差異。

3.2.1 IFN-β治療RRMS:主要研究均支持IFN-β治療RRMS效果肯定^[5-7]。有研究采用IFN-β1b(Betaferon/Betaseron)治療372例RRMS患者,入組條件為治療前2年內(nèi)至少復(fù)發(fā)2次以上,且EDSS評(píng)分低于5.5分。將患者分為安慰劑、低劑量(50ug,1.6MIU)和高劑量(250ug,8MIU)組,隔日皮下注射,觀察2年,部分患者雙盲法觀察達(dá)5.5年．結(jié)果顯示:(1)250ug組、50ug組復(fù)發(fā)率平均分別降低31%和13%;(2)250ug組緩解期延長31%;(3)250ug組兩次復(fù)發(fā)間隔時(shí)間明顯延長,嚴(yán)重復(fù)發(fā)下降50%;(4)3組患者EDSS評(píng)分差異無顯著性,但250ug組可推遲病情進(jìn)展;(5)安慰劑組和50ug組病灶容積明顯增加,250ug組無明顯變化。提示Betaferon/Betaseron治療RRMS療效肯定,并且療效有明顯的劑量依賴性^[5]。

    有研究采用IFN-β1a(Avonex)治療301例RRMS患者,入組條件為治療前3年內(nèi)至少復(fù)發(fā)2次以上,且EDSS評(píng)分在1~3.5分。將患者分為安慰劑和Avonex治療(30ug,6MIU)組每周1次肌肉注射。結(jié)果顯示,第1年兩組復(fù)發(fā)率無差異而第2年時(shí)治療組復(fù)發(fā)率降低32%,EDSS評(píng)分顯示治療組推遲患者病情進(jìn)展37%,2年時(shí)治療組活動(dòng)病灶明顯減少。提示Avonex每周1次治療RRMS有效,但起效緩慢[^6]。

    另有研究采用IFN-β1a(Rebif)治療560例RRMS患者,入組條件為治療前2年內(nèi)至少復(fù)發(fā)2次以上,且EDSS評(píng)分低于5分。分安慰劑、低劑量(22ug,6MIU)和高劑量(44ug,12MIU)組每周3次皮下注射,隨訪2年。結(jié)果顯示,兩治療組MS復(fù)發(fā)率均明顯降低,均可明顯推遲患者殘疾加重,降低活動(dòng)病灶的出現(xiàn),同時(shí)使病灶容積減少。提示Rebif治療RRMS有效,且療效有明顯的劑量依賴性^[7]。

3.2.2 IFN-β治療SPMS:由歐洲完成的IFN-β1b治療SPMS研究結(jié)果顯示,IFN-β1b治療SPMS有效^[8]。結(jié)果表明,應(yīng)用250ugIFN-β1b隔日治療2~3年可使患者病情加重推遲9~12個(gè)月,復(fù)發(fā)率降低約30%,MRIT2像中平均病灶容積明顯減少,活動(dòng)病灶6個(gè)月減少65%而18~24個(gè)月時(shí)減少78%。Barkhof等研究發(fā)現(xiàn),治療36個(gè)月時(shí)IFN-β1b治療組腦萎縮程度明顯減輕,治療組MRIT1像中低密度灶比安慰劑組相比減少45%^[9]。

    北美采用IFN-β1b治療SPMS研究結(jié)果卻顯示,IFN-β1b不能推遲疾病進(jìn)展^[10],與歐洲研究結(jié)果的差別可能由兩項(xiàng)研究入組患者基本情況不同所致。在歐洲SPMS研究中,患者平均年齡更小、病程更短、疾病進(jìn)展更為迅速,并且患者的復(fù)發(fā)率更高及增強(qiáng)病灶較多,所以可被認(rèn)為是處于病情的炎癥反應(yīng)期。IFN-β1b治療處于活動(dòng)期SPMS有效的結(jié)論隨后被進(jìn)一步證實(shí),Kappos等發(fā)現(xiàn)研究前SPMS處于更高活動(dòng)期(研究前2年內(nèi)EDSS評(píng)分增加1分以上,復(fù)發(fā)2次以上)的患者應(yīng)用IFN-β1b有更好療效^[11]。

    歐洲研究IFN-β1a治療SPMS的結(jié)果顯示不能推遲患者疾病進(jìn)展,但高劑量IFN-β1a可降低患者復(fù)發(fā)率和住院率,并使患者糖皮質(zhì)激素的用量降低。另外按性別分組分別進(jìn)行比較后發(fā)現(xiàn),IFN-β1a明顯推遲女性患者病情進(jìn)展^[12]。

    綜上所述,IFN-βb治療處于病情活動(dòng)期的SPMS患者有效,而且IFN-β1a治療SPMS女性患者也有效。療效不同的原因不明,考慮可能與入組患者基本情況差異有關(guān),也不能排除藥物的療效確實(shí)有差別^[13]。

3.2.3 IFN-β治療PPMS:IFN-β治療PPMS的臨床研究不多,僅局限于幾個(gè)較小樣本的臨床觀察。Montalban等證實(shí)250ugIFN-β1b隔日皮下注射治療可延緩PPMS進(jìn)展速度和縮小腦內(nèi)病灶的大小^[14]。

3.2.4 IFN-β治療CIS:Arnason等觀察了IFN-β1b對(duì)于不同殘疾程度CIS患者的療效結(jié)果發(fā)現(xiàn),輕度殘疾患者組中應(yīng)用高劑量IFN-β1b能更有效地減少復(fù)發(fā),并且減少患者病灶容積;分組研究表明,早期應(yīng)用IFN-β1b效果更好。Comi等研究顯示,早期應(yīng)用IFN-β1a每周1次肌肉注射可平均推遲患者的第2次發(fā)作達(dá)10~13個(gè)月,結(jié)果表明早期干預(yù)治療有很好的療效^[15]。Filippi等進(jìn)一步發(fā)現(xiàn),早期IFN2B治療可明顯降低臨床確診MS(CDMS)的發(fā)生,減少病灶總?cè)莘e^[16]。

    上述研究結(jié)果提示,對(duì)于可能的MS和伴有亞臨床病變證據(jù)的CIS應(yīng)該全面檢查并盡早給予IFN-β治療,而對(duì)于無亞臨床病變證據(jù)的CIS則應(yīng)該長期隨訪,同時(shí)應(yīng)積極尋找CIS發(fā)展為CDMS的預(yù)測(cè)指標(biāo),以使治療更有針對(duì)性。

考慮到MS早期病理生理學(xué)改變對(duì)于患者整個(gè)病程有極為重要的影響,早期治療MS就顯得尤為重要。臨床研究進(jìn)一步顯示,早期規(guī)范治療對(duì)患者整體療效有重大影響,所以多主張盡早治療。目前研究結(jié)果表明,早期應(yīng)用IFN-β治療有助于控制疾病的進(jìn)一步發(fā)展,而且主張應(yīng)用高劑量IFN-β以達(dá)到降低MS活動(dòng)性、改善患者長期預(yù)后的最佳療效。對(duì)IFN-β治療MS的應(yīng)用時(shí)間尚無統(tǒng)一認(rèn)識(shí),但研究顯示與安慰劑相比,應(yīng)用IFN-β治療MS到第5年時(shí)仍能降低復(fù)發(fā)率達(dá)30%,提示只要患者能耐受IFN-β則可應(yīng)用更長時(shí)間^[5]。

 IFN-β治療MS的療效是否存在劑量和頻次依賴性是選擇最佳治療方案的關(guān)鍵。在PRISMS實(shí)驗(yàn)中觀察了兩種Rebif劑量(44ug和22ug)每周3次治療MS結(jié)果高劑量療效明顯好于低劑量;比較每周1次應(yīng)用66ugRebif和每周3次(22ug/次)Rebif治療RRMS的效果也發(fā)現(xiàn),分次治療具有更好的療效^[7,17]。IFN-β-1b治療MS研究結(jié)果同樣顯示有劑量和頻率依賴性。提示大劑量、高頻次IFN-β治療MS可取得更好療效。

    關(guān)于IFN-β的最佳劑量及加大劑量是否增加副作用等問題不容忽視。目前已經(jīng)完成的更大劑量治療MS研究多集中在實(shí)驗(yàn)室方面。Knobler等發(fā)現(xiàn)500ugIFN-β1b可使生物應(yīng)答標(biāo)志物產(chǎn)生明顯增多,提示更高劑量可能產(chǎn)生更好療效。對(duì)于患者耐受性,研究顯示用IFN-β1b逐漸加量并聯(lián)合使用布洛芬的方法可使之用量達(dá)到500ug/次隔日應(yīng)用。正在進(jìn)行的BEYOND研究將對(duì)這一問題進(jìn)行深入探討。BEYOND是包括歐美約2000余名患者的隨機(jī)、多中心研究,將成為IFN-β1b治療MS最大的期臨床研究。該研究包括比較250ug和500ugIFN-β1b的療效和安全性以及根據(jù)患者臨床和MRI結(jié)果比較IFN-β1b和每天應(yīng)用20ugCopaxone的療效。到目前為止,已經(jīng)完成500ug安全性和耐受性的12周研究,表明患者能夠耐受500ug劑量。根據(jù)目前研究可以認(rèn)為,試用更大劑量IFN-β可取得更好療效^[18]。

    多數(shù)IFN-β副作用比較輕微,嚴(yán)重的或患者不能耐受的不良反應(yīng)少見^[19]。最常見的副作用是流感樣癥狀,主要表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、肌痛、嗜睡、厭食、體重減輕和疲勞等,高劑量組出現(xiàn)流感樣癥狀在治療初期發(fā)生率為52%,到第1年末降低到8%。其次,常出現(xiàn)的不良反應(yīng)是注射部位反應(yīng),表現(xiàn)為皮膚疼痛和瘙癢,高劑量組在治療初期發(fā)生率為80%,到第4~5年時(shí)降低到44%~50%^[5]。遲發(fā)性副作用通常在開始治療的2~6個(gè)月出現(xiàn),包括中性粒細(xì)胞增多、貧血、低鈣血癥和心臟毒性等。出現(xiàn)上述副作用只需減量即可改善。IFN-β另外一個(gè)可能的但比較嚴(yán)重的副作用是導(dǎo)致患者出現(xiàn)抑郁障礙或者加重原有抑郁癥及增高自殺率等,應(yīng)該注意抗抑郁和心理治療,必要時(shí)停用IFN-β。雖然有上述副作用,但與免疫抑制劑相比較,IFN-β

的副作用仍相對(duì)較輕^[19]。

    有效降低流感樣癥狀的方法包括逐漸遞增IFN-β劑量和加用布洛芬,也可采取更為靈活的用藥時(shí)間、臨時(shí)降低IFN-β用量、口服小劑量激素藥物或應(yīng)用己酮可可堿等方法。減少注射部位反應(yīng)的方法包括采取正確注射方式和更好的注射儀器,自動(dòng)注射器可使其發(fā)生率降低61.6%^[19]。

    研究者對(duì)于中和抗體的作用作了廣泛研究和深入探討,但目前對(duì)于中和抗體的檢測(cè)方法尚未統(tǒng)一,對(duì)其陽性的意義及是否影響療效問題仍有很大爭議^[20]。相對(duì)于IFN-β1a,應(yīng)用IFN-β1b時(shí)更容易產(chǎn)生中和抗體,部分研究發(fā)現(xiàn)中和抗體陽性可使患者療效減低,但也有持不同意見者^[5,20]。美國神經(jīng)科學(xué)會(huì)MS臨床實(shí)踐指導(dǎo)委員會(huì)針對(duì)這一問題的報(bào)告指出:這一問題的結(jié)論尚不清楚,且臨床檢測(cè)患者IFN-β中和抗體的意義尚不肯定^[1]。綜合目前研究,一般認(rèn)為:(1)中和抗體的出現(xiàn)與用藥頻次有關(guān),頻次越高出現(xiàn)率越高;(2)同一種藥物治療組內(nèi)出現(xiàn)中和抗體的患者療效降低,但不同藥物治療組間療效與中和抗體陽性率無關(guān);(3)大部分中和抗體隨用藥時(shí)間延長會(huì)逐漸消失^[21]。