美國國立老化研究所與阿爾茨海默病協會診斷指南寫作組：對阿爾茨海默病診斷指南的推薦和介紹

　　Jack CR Jr，Albert MS，Knopman DS，McKhann GM，Sperling RA，Carrillo MC，Thies B，Phelps CH.
　　賈建平 李丹 閵芳菊 陸璐 張逸馳 黃麗 譯

　　【摘要】 背景：盡管早在1984年就制定了阿爾茨海默病（AD）的臨床診斷標準，但是近年來的研究進展從未被補充到診斷標準中。因此，制定一個新的臨床診斷標準已經成為大家的共識。方法：在2009年，美國國立老化研究所與AD協會組織了一系列圓桌會議，目的是討論用于AD臨床和科研的診斷標準的修訂路線。經討論后決定組建3個獨立的工作組，分別制定AD在3個不同疾病發展階段的診斷標準，即癡呆階段、有癥狀的癡呆前期、無癥狀的臨床前期。結果：修訂版AD診斷標準與1984年版診斷標準有兩處顯著的差別：加入了能提示潛在疾病狀態的生物標志物的內容；制定了不同認知障礙階段的診斷標準。其中，3個工作組一致認為，生物標志物的診斷價值還需要更多研究來規范和驗證。另外，修訂版中還明確區分了僅存在AD病理生理改變（語義性）和僅存在AD臨床表現（概念性）兩種診斷的差別，該內容在1984年版中沒有體現。結論：修訂版AD診斷標準中共產生了3個文件，其中，核心的關于AD的癡呆階段診斷標準和可歸于AD的MCI階段標準推薦用于臨床診斷，而臨床前期診斷標準僅推薦用于研究使用。

　　一、介紹

　　1984年美國國立神經病學-語言障礙-卒中研究所和阿爾茨海默病（AD）及相關疾病學會（NINCDS-ADRDA）工作組建立了AD的臨床診斷標準。這個標準極大地方便了癡呆的臨床診斷，并被醫生們廣泛采用，27年來從未被修訂過。然而，在這27年中，人類對AD的理解和認識、對AD的病理生理過程的了解以及對疾病發展階段的定義都發生了極大的變化。

　　2009年，學術界和醫藥界達成共識，應該把成熟的研究進展整合到AD的臨床診斷標準中。為此，美國國立老化研究所（NIA）與AD協會在2009年組織了一系列圓桌會議，目的是為制定一個能反映AD疾病發展階段的、用于臨床和科研的診斷標準確定一個路線圖。參加該會議的機構和成員均為來自學術界和產業界的國際性代表。會議達成共識：由NIA與AD協會組建3個獨立的工作組。任命第1個工作組制定AD癡呆的診斷標準，第2個工作組制定有癥狀的癡呆前期AD診斷標準，第3個工作組制定無癥狀的臨床前期AD診斷標準。工作組成員由NIA和AD協會推選，以保證其成員既要具有對學術界和產業界的國際代表性，又要考慮其所必需的工作經驗。

　　2010年初，3個工作組成員通過電話會議或現場會面（可能的話）等形式通過討論達成了組內共識，并寫成建議書公布在2010年AD國際年會上。2010年夏季，為了征集公眾意見，AD協會網站上也公示了這些建議書，把通過網站或其他途徑征集的意見又匯總到各個工作組，在2010年秋天完成了對建議書的修改。然后由工作組代表組成的小組委員會重新審定建議書。2010年深秋，委員會上專門討論修訂了生物標志物部分，統一了各方對生物標志物的意見。最后，建議書于2011年初期提交NIA和雜志進行同行評議。

　　需要說明的是：第一，在項目初期曾設立了第4個工作組，專門負責修正關于病理標準部分。因此，盡管前3個工作組的建議書中或多或少提到過關于AD的神經病理變化，但都沒有詳盡地闡述神經病理診斷標準。而對神經病理工作組的審議于2011年末進行。第二，要求所有的工作組應對未來的研究提出有整體性、方向性和指導意義的建議，但對于如何完成這個建議的具體路線和時間分配可以不涉及。另外，所有的工作組一致認為，目前劃分生物標志物的正常和異常的界限值尚不成熟，仍需大量的研究工作使得生物標志物的評估更為統一和標準化。第三，要求各工作組要特別重視依據AD疾病發展演變的進程來修訂其診斷標準，而不是修訂如何鑒別AD與其他神經變性疾病和腦血管疾病導致的癡呆，因此，新標準中對其他疾病的討論僅限于鑒別診斷部分。

　　二、歷史背景

　　原來的NINCDS-ADRDA制定的標準建立在AD是一個臨床病理實體的前提下。這種前提假設是，絕大多數滿足臨床標準的患者，尸檢都應該發現對應的AD病理改變。因此按照這個診斷標準，AD應如許多其他腦部疾病一樣，臨床癥狀和病理變化應該保持高度的相關性和一致性，比如：⑴AD病理變化與臨床癥狀是同步出現的；⑵如果存在充分的AD病理變化，患者則不應該表現為癡呆，至少不會是因為AD導致的癡呆。然而，經過27年的觀察和研究，我們非常清楚地發現，AD臨床和病理變化并不總是非常一致的。廣泛的AD病理變化，特別是彌漫性淀粉樣斑塊沉積，可能并不伴有任何顯著的臨床癥狀。AD病理生理變化可在典型的癥狀或顯著語言和視空間障礙出現之前就存在。為此，修訂版NIA與AD協會的標準中專門提出了AD病理生理過程（簡稱AD-P）和臨床可見的癥狀（簡稱AD-C）之間的語義和概念性的區別。因此，本文以及3個工作組的推薦書，均采用了這兩個表述方式以定性并定量區分疾病臨床表現（AD-C）和病理表現（AD-P）。

　　過去的二十多年，我們對于AD神經病理的知識不斷地加深，曾先后發表了多個AD神經病理診斷標準，從最初的NIA標準到AD聯合登記處（CERAD）標準，再到NIA與AD協會標準，也是目前應用最廣泛的NIA-里根研究所標準。假定AD的病理特征是，在低倍顯微鏡下新皮質區域存在一定量的β-淀粉樣物質組成的神經炎性斑和區域性分布的Braak分期4級或以上的神經原纖維纏結病變。目前的工作就是重新定義與AD-P相關聯的臨床前無癥狀階段和臨床癥狀階段的診斷標準。

　　過去的27年里，人們已經清楚認識到隨著AD-P的進展，認知功能障礙逐漸出現并加重。這種認識始于20世紀90年代中期關于輕度認知障礙（MCI）的研究，大量研究顯示，患者出現顯著日常活動障礙之前，認知功能障礙就已經存在了。同時，臨床癡呆評定量表檢查也支持認知障礙的嚴重程度是逐漸加重的。1984年版AD診斷標準里沒有提及MCI這個臨床階段，并且1984年版標準秉持的臨床-病理嚴格對應的模型，也不能反映AD-P是一個緩慢累積的過程，最終進展為癡呆，而中度水平的AD病理變化對應介于正常與癡呆之間的中間階段。修訂版標準中重點討論了這種中間階段的臨床表現和病理改變問題以及臨床-病理不一致的問題。近年來國際工作組還專門發表了2篇文章，強調中間階段的重要性。

　　在1984年人們對非AD癡呆的認識還非常不成熟，故1984年版診斷標準對AD癡呆和主要的其他類型癡呆的區別也非常模糊。曾經非常盛行但目前已不再被大家接受的一個觀點是，可逆性的系統性疾病（如甲狀腺疾病、維生素B12缺乏和其他）造成的癡呆與AD癡呆表現類似。路易體癡呆的概念不再被提及。額顳葉癡呆目前被認為是一個疾病實體，因為除了Pick體疾病（非常罕見且難以在活體中診斷）外的其他原因導致的額顳葉癡呆都不再被考慮。神經變性疾病導致的失語在1982年才有報道，而20年后大家對其病理和神經心理學特征的認識已經非常成熟。另外，盡管阿爾茨海默所描述的第1例患者就伴有明顯的妄想，但AD相關的神經精神癥狀在當時并沒有被廣泛接受。現在認為隱匿的腦血管病、路易體癡呆和AD病理變化在老年人中常常共存，而在當時卻沒有被接受。直到最近的10年，人們對非AD癡呆和AD之間的區別和重疊才有了更深入地了解和認識，修訂版標準中對這些概念都進行了新的整合。

　　早發的家族性AD的遺傳學研究表明，最先出現的分子水平改變即β-淀粉樣蛋白（Αβ）的代謝障礙，最終導致AD的臨床和病理改變。最近的研究表明，家族性AD主要表現為Αβ42的過度產生，而晚發散發型AD主要表現為Αβ的清除率下降。載脂蛋白Ε的ε4等位基因（晚發AD的主要遺傳風險因子）也參與Αβ的運輸。所以，目前的遺傳風險因子研究一致認為Αβ途徑是AD發病的起始因素，至少在疾病級聯反應中是處于非常早期的病理生理階段。

　　目前認為，不同的AD病理特征對應的臨床癥狀是不同的。臨床-尸檢相關性分析表明，較之淀粉樣蛋白改變和認知障礙，神經纖維病理改變與認知障礙之間關系更密切。然而，與認知障礙關系最緊密的是神經退行性變，特別是突觸的丟失。

　　大約30﹪認知正常的老年人有一定程度的AD-P改變，其中很多人能達到AD的神經病理診斷標準，但不伴有明顯的認知癥狀。在65歲以上認知正常的老年人中，PET檢測淀粉樣蛋白成像或者檢測腦脊液中淀粉樣蛋白得到的陽性率也是30﹪。10年后，健康老年人發展成AD癡呆的比例也與這個數值大致相同。因此，一些人認為這些發現提示AD-P和其臨床特征是按照一定順序進展的。與以往觀點不同的是，淀粉樣蛋白病理改變和神經變性病理改變（神經原纖維纏結形成和神經元或突觸丟失）不是同時發生，而是在不同階段發生。Αβ病理改變被認為是在漫長的臨床前期首先發生的，而神經纖維的病理改變出現在AD臨床癥狀前不久。

　　三、AD的生物標志物

　　與1984年版診斷標準相比，兩個標準中顯著的區別是整合了AD不同階段的生物標志物和診斷標準。各種反映AD-P特征的生物標志物仍在驗證當中。生物標志物是指體內可測量的、可反映疾病相關病理生理特征的生理、生化、解剖指標。在過去文獻中，生物標志物這個術語經常被用在體液分析中，而在目前3個工作組的文件中，這個術語同時用于體液和影像學分析。3個工作組的文件中提及了許多生物標志物，并對一部分標志物的可能應用前景進行了討論（如靜息狀態的功能網絡連接）。只有5個被廣泛研究的標志物被診斷標準正式采用。

　　每個工作組都對生物標志物寫入診斷標準的概念和應用方式以及3組文件中的生物標志物如何統一和協調進行了深入地討論。在幾個基本的問題上，工作組達成了共識：第一，把生物標志物和AD的病理診斷標準盡可能緊密地聯系起來是非常重要的。有證據表明，斑塊中Αβ的累積和神經原纖維纏結中tau蛋白沉積都與神經損傷相關。第二，應充分考慮生物標志物對AD診斷的特異性。有證據顯示，雖然Αβ沉積和tau蛋白或者磷酸化tau蛋白增多是AD的病理特征，但其他神經系統疾病中也有類似改變。Αβ增多似乎比tau蛋白的改變特異性更強，因此把生物標志物分為兩類：⑴反映Αβ累積的生物標志物，即PET檢測異常淀粉樣蛋白示蹤劑滯留和腦脊液中Αβ42減低；⑵反映神經變性或損傷的生物標志物，即腦脊液中tau蛋白升高（總的tau蛋白和磷酸化的tau蛋白），PET掃描示顳頂葉皮質氟化脫氧葡萄糖攝入減少，結構MRI掃描示顳葉中部、底部和側面以及頂葉中部和側面萎縮。

　　各工作組審議的重點是，識別AD生物標志物出現異常和動態變化可能存在一定的順序模式。在臨床癥狀出現前，Αβ生物標志物的變化似乎是最動態的，它往往代表了病變的開始，或者說是上游事件。神經元損傷和功能障礙的生物標志物提示下游的病理生理變化，往往在疾病的稍晚階段才有動態變化。有證據表明，出現明顯臨床癥狀的10年或20年前，淀粉樣蛋白生物標志物就可能已經出現異常。神經變性的生物標志物將在晚些時候才顯示出變化；部分研究顯示，這種變化在臨床癥狀出現前不久發生。臨床癥狀的進展與神經變性的生物標志物的持續性惡化相平行。

　　修訂版中AD的3個階段均提到了生物標志物，但每個階段中生物標志物的作用不同。臨床前期，在沒有癥狀或極輕微癥狀的研究對象中，生物標志物用于確立是否存在AD-P。在MCI和癡呆診斷標準中，臨床診斷是最重要的，生物標志物是輔助性的。即使沒有生物標志物，MCI和AD癡呆的核心臨床診斷標準的可操作性仍然很強。因此，相對臨床前期的研究對象，在MCI和AD癡呆患者的診斷中使用生物標志物會更加保守。在有癥狀的癡呆前期，即MCI階段，生物標志物用于確立潛在的臨床病因。另外，生物標志物也可以用于判斷病情的嚴重度，特別是神經損傷生物標志物的出現表明患者可能很快將進展為AD癡呆。在癡呆階段，生物標志物用于判斷AD-P導致患者癡呆表現確定性的高低。

　　前述的兩大類生物標志物在MCI和癡呆診斷標準中意義基本相同。而在臨床前期診斷標準中，二者呈現時間順序上的差異，淀粉樣蛋白生物標志物改變往往在疾病最早期，而神經損傷生物標志物異常出現在稍晚階段。這個時間順序的觀念在臨床前期研究標準中非常重要。而在有癥狀的患者的診斷中，除非有更明確的證據，否則生物標志物應該被保守地應用。

　　四、臨床實踐相關

　　因為制定的3個標準與臨床實踐的關系不同，所以3個工作組推薦內容的著重點不同。關于AD癡呆和AD源性MCI的建議旨在指導臨床診斷。而工作組關于臨床前期的建議僅僅是為了科研使用，目前尚無臨床價值。

　　另外，工作組之間已達成廣泛共識：生物標志物的實用性還需要更多研究驗證。如生物標志物之間的比較性研究、尸檢確診對生物標志物的驗證、生物標志物的聯合應用也非常有限，都需要進一步的研究。任何生物標志物在任何階段被推薦廣泛應用之前，都需要大量的研究對其標準化進行規范。所有生物標志物都是反映AD-P的連續性的測量指標，必須就如何解釋結果達成共識（正常、異常和可能介于中間的結果）。而且，在生物標志物應用的任何范疇（科研、臨床試驗、臨床診治），首先要確立規范、統一的方法來獲得標準化、可信的、可復制的診斷實驗數據，這樣隨后的比較和研究才是建立在可信和有效基礎之上的。

　　新的AD診斷標準將分成3部分，但是AD是一個連續的疾病過程，有時完全區分疾病階段也是很困難的。臨床前期AD的證據幾乎完全建立在生物標志物上。早期階段（即MCI階段）診斷標準則是對長期以來MCI研究的歸納總結，同時這個標準通過結合臨床診斷和AD-P生物標志物將AD源性MCI確定為一個疾病實體。最后，對1984年AD癡呆標準也作了修訂。與1984年版相比，可能的AD癡呆的標準增加了有助于AD診斷的生物標志物內容。

　　總之，在過去的27年里，我們對于AD的認識突飛猛進，大家一致認為應該修訂AD診斷標準以體現這些進展。我們衷心地希望這次由NIA與AD協會牽頭修訂的AD診斷標準能提高AD的診斷水平并改善該病的治療，最終使患者、社會和全人類獲益。

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