【摘要】目的:評(píng)估新診斷癲癇患者的規(guī)范化藥物治療方法、療效和安全性。方法:對(duì)278例新診斷癲癇患者制訂規(guī)范化藥物治療方法,在治療24個(gè)月后評(píng)價(jià)療效、保留率和安全性。結(jié)果:278例新診斷患者中235例采用單藥治療,43例采用聯(lián)合治療。單藥治療以卡馬西平和丙戊酸鈉為主。24個(gè)月時(shí)總無(wú)發(fā)作率76.3%(212/278),有效率22.7%(63/278)。單藥治療保留率卡馬西平為69.8%,丙戊酸鈉為76.2%,奧卡西平為68.0%,托吡酯為69.6%,拉莫三嗪為83.3%,左乙拉西坦為85.7%,苯妥英鈉為100%。結(jié)論:患者經(jīng)規(guī)范治療后均得到滿意的控制,表明規(guī)范治療方法具有較好的臨床實(shí)用價(jià)值,值得進(jìn)一步推廣。
【關(guān)鍵詞】癲癇;藥物療法;臨床方案
癲癇是神經(jīng)科常見(jiàn)疾病之一,國(guó)內(nèi)流行病學(xué)調(diào)查其患病率為0.4%~0.7%,以此估算,我國(guó)癲癇病患者約有900萬(wàn),每年還有40萬(wàn)左右新發(fā)患者。癲癇的治療目標(biāo)是既要控制發(fā)作,減少發(fā)作次數(shù)和減輕發(fā)作程度,又要在保證患者的生活質(zhì)量的同時(shí)盡可能地減少抗癲癇藥物(antiepileptic drug,AEDs)的不良反應(yīng)。癲癇的藥物治療原則是根據(jù)發(fā)作分類和綜合征分類而選用規(guī)范合理的藥物。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外有不少抗癲癇藥物治療的指南問(wèn)世,但總體上我國(guó)在癲癇的診治和治療上依舊不夠規(guī)范,有調(diào)查發(fā)現(xiàn),我國(guó)的癲癇治療缺口高達(dá)62.6%。隨著新型AEDs,如托吡酯、拉莫三嗪、奧卡西平、左乙拉西坦、唑尼沙胺和加巴噴丁等上市,雖然使臨床醫(yī)生的用藥有了更多的選擇,但在癲癇的診斷和治療上無(wú)疑更需要進(jìn)一步規(guī)范和積累經(jīng)驗(yàn)。我們自2006年起制訂了癲癇患者規(guī)范化藥物治療方案,并對(duì)癲癇患者實(shí)施了規(guī)范治療,回顧經(jīng)規(guī)范治療后的藥物療效和安全性。
1.研究對(duì)象:2006年1月至2007年12月在復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科診治的278例新診斷癲癇患者,其中女性151例,男性127例,年齡4.5~72.2歲,平均(22.25±17.21)歲。入組標(biāo)準(zhǔn):性別、年齡不限,根據(jù)臨床發(fā)作和腦電圖表現(xiàn)確診為癲癇,所有病例經(jīng)詳細(xì)多次詢問(wèn)病史,并行腦電圖檢查和頭顱MRI檢查,按國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟(International League Against Epilepsy,ILAE)分類標(biāo)準(zhǔn)明確癲癇發(fā)作類型,至少需明確部分性發(fā)作或全面性發(fā)作。
2.新診斷患者的規(guī)范治療方法:以單藥治療為原則,按發(fā)作類型選用治療藥物。部分發(fā)作以卡馬西平,全面發(fā)作以丙戊酸為主。根據(jù)每例患者的個(gè)體特征(年齡、性別、病因、生理特點(diǎn)、伴隨疾病、工作和生活需求及經(jīng)濟(jì)狀況等)也可選用其他AEDs,如托吡酯、拉莫三嗪、奧卡西平和左乙拉西坦等。用藥劑量根據(jù)每例患者的發(fā)作狀況,從小劑量開(kāi)始,并根據(jù)臨床實(shí)際調(diào)整劑量,以能控制發(fā)作的最小藥物劑量為原則。在第1次單藥治療失敗后換藥時(shí)仍采用單藥治療,若第2種單藥治療調(diào)整劑量后仍達(dá)不到控制發(fā)作則采用聯(lián)合治療。聯(lián)合用藥治療的原則:①按發(fā)作類型選擇藥物;②聯(lián)合治療以2種藥物為主,一般不用3種或以上的藥物聯(lián)合(除非在換藥階段),并選擇不同作用機(jī)制的藥物聯(lián)合;③聯(lián)合治療后原用藥物的不良反應(yīng)減少或不增加;④藥物間相互作用少。
聯(lián)合治療用藥方案為:卡馬西平+丙戊酸、卡馬西平+拉莫三嗪、卡馬西平+托吡酯、卡馬西平+左乙拉西坦、丙戊酸+拉莫三嗪、丙戊酸+托吡酯以及丙戊酸+左乙拉西坦。劑量以控制發(fā)作和盡可能少的不良反應(yīng)為標(biāo)準(zhǔn)。
3.療效評(píng)價(jià):觀察24個(gè)月治療期內(nèi)的癲癇發(fā)作次數(shù)變化,即治療24個(gè)月后癲癇發(fā)作頻率相對(duì)規(guī)范治療前下降的百分比:(1)臨床無(wú)發(fā)作(seizure free);(2)有效:發(fā)作減少50%以上(含50%);(3)無(wú)效:臨床發(fā)作次數(shù)減少50%以下。
4.單藥治療的保留率:治療滿24個(gè)月患者的百分率。
5.不良反應(yīng):記錄整個(gè)治療期間患者的不良反應(yīng),分為輕度、中度和重度3級(jí)。
結(jié)果
1.規(guī)范治療方案:新診斷癲癇患者278例,其中部分性發(fā)作192例,59例為簡(jiǎn)單部分性發(fā)作,93例為復(fù)雜部分性發(fā)作,173例為部分性繼發(fā)全身性發(fā)作(部分患者有1種以上發(fā)作類型);全面性發(fā)作86例,73例為全身強(qiáng)直-陣攣發(fā)作,9例為失神發(fā)作,16例為肌陣攣發(fā)作。上述患者均用單藥治療,其中卡馬西平116例(41.8%),丙戊酸84例(30.3%),奧卡西平25例(9.0%),托吡酯23例(8.3%),拉莫三嗪18例(6.5%),左乙拉西坦7例(2.5%),苯妥英鈉5例(1.8%)。
2.治療劑量:根據(jù)每例患者的發(fā)作狀況,從小劑量開(kāi)始,按臨床實(shí)際調(diào)整劑量,原則上以能控制發(fā)作的最小藥物劑量為標(biāo)準(zhǔn)(表1)。
表1 單藥治療的藥物劑量范圍(mg/d) |
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藥物名稱 |
劑量范圍 |
中位數(shù) |
CBZ |
200~800 |
500 |
VPA |
250~1500 |
750 |
OXC |
600~2400 |
1200 |
TPM |
100~200 |
100 |
LTG |
100~200 |
150 |
LEV |
500~3000 |
1000 |
PHT |
200~300 |
250 |
注:CBZ:卡馬西平;VPA:丙戊酸;OXC:奧卡西平;TPM:托吡酯;LTG:拉莫三嗪;LEV:左乙拉西坦;PHT:苯妥英鈉。表2同
3.隨訪情況:278例患者中204例一直采用第1種藥物單藥治療,31例改用第2種藥物單藥治療,43例采用了聯(lián)合用藥治療(表2)。24個(gè)月后繼續(xù)使用單藥治療者235例,其中使用卡馬西平81例、丙戊酸68例、奧卡西平18例、托吡酯16例、拉莫三嗪35例、左乙拉西坦12例、苯妥英鈉5例。聯(lián)合用藥的患者43例,都為2種藥物聯(lián)合治療。
表2 278例新診斷患者的規(guī)范治療方法(例) |
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治療方案 |
CBZ |
VPA |
OXC |
TPM |
LTG |
LEV |
PHT |
合計(jì) |
首次單藥治療 |
116 |
84 |
25 |
23 |
18 |
7 |
5 |
278 |
24個(gè)月后繼續(xù) 用原單藥治療 |
81 |
64 |
17 |
16 |
15 |
6 |
5 |
204 |
改用另1種單藥治療 |
14 |
9 |
3 |
3 |
1 |
1 |
0 |
31 |
聯(lián)合藥物治療 |
21 |
11 |
15 |
4 |
2 |
0 |
0 |
43 |
24個(gè)月后仍用 單藥治療 |
81 |
68 |
8 |
16 |
35 |
12 |
5 |
235 |
4.療效評(píng)估:(1)單藥治療的保留率:?jiǎn)嗡幰?guī)范治療的保留率是反映單藥在24個(gè)月的治療中連續(xù)應(yīng)用的情況,24個(gè)月時(shí)卡馬西平的保留率為69.8%(81/116)、丙戊酸為76.2%(64/84)、奧卡西平為68.0%(17/25)、托吡酯為69.6%(16/23)、拉莫三嗪為83.3%(15/18)、左乙拉西坦為85.7%(6/7)、苯妥英鈉為100%(5/5)。(2)24個(gè)月時(shí)單藥治療的235例患者中,210例無(wú)發(fā)作,無(wú)發(fā)作率為89.4%,25例在24個(gè)月中僅有1~2次發(fā)作,有效率(發(fā)作減少>50%)為10.6%。(3)24個(gè)月時(shí)聯(lián)合治療的43例患者中無(wú)發(fā)作2例(4.6%),有效38例(88.4%),無(wú)效3例(7.0%)。(4)24個(gè)月時(shí)治療總有效率:無(wú)發(fā)作212例,無(wú)發(fā)作率為76.2%(212/278);有效63例(22.7%),無(wú)效3例(1.1%)。
5.不良反應(yīng):278例患者中35例出現(xiàn)不良反應(yīng),其中5例患者因過(guò)敏而停藥(3例為卡馬西平、2例為拉莫三嗪)。主要的不良反應(yīng)為嗜睡、頭痛、頭暈、視物轉(zhuǎn)、乏力、興奮與激動(dòng)、手抖、脫發(fā)、惡心嘔吐、上肢不適以及找詞困難,不良反應(yīng)程度均為輕度,一般經(jīng)減量和對(duì)癥處理后即可減輕或消失。
討論
癲癇治療的目標(biāo)是既要控制發(fā)作,又要減少藥物的不良反應(yīng),提高患者的生活質(zhì)量,在控制發(fā)作和提高生活質(zhì)量之間選擇最佳的平衡。臨床醫(yī)生在選擇藥物時(shí),應(yīng)該權(quán)衡多種因素,對(duì)患者個(gè)體特征進(jìn)行治療的風(fēng)險(xiǎn)-效益評(píng)估,治療應(yīng)個(gè)體化,權(quán)衡患者的自身特征、癲癇或癲癇綜合征的類型、耐受性、藥物安全性、藥物動(dòng)力學(xué)以及費(fèi)用等因素選用藥物。新診斷患者采用單藥治療;單藥治療不能有效控制發(fā)作時(shí),可選擇聯(lián)合治療或替換為另外1種單藥治療。對(duì)于單藥不能控制的患者可以選擇聯(lián)合治療,此時(shí)除需要考慮選擇2種不同作用機(jī)制的藥物聯(lián)合外,還需充分考慮藥物間相互作用和安全性,但目前尚無(wú)證據(jù)表明哪些特定的藥物聯(lián)合治療的療效具有優(yōu)勢(shì)。通常而言,新的AEDs間相互作用少且安全性較好,比較適合聯(lián)聯(lián)合治療。
學(xué)者們經(jīng)過(guò)長(zhǎng)達(dá)20年的前瞻性研究發(fā)現(xiàn),約半數(shù)新診斷患者經(jīng)第1種AEDs治療后可達(dá)到無(wú)發(fā)作,若第1種藥物治療失敗而改用第2種或第3種藥物治療,有近2/3的患者可達(dá)到無(wú)發(fā)作。他們的研究中單藥治療為61%,聯(lián)合治療39%。本組研究資料顯示,單藥治療者占84.5%(235/278),24個(gè)月無(wú)發(fā)作率達(dá)到76.3%;聯(lián)合治療者占15.5%(43/278),無(wú)發(fā)作率為4.65%,與國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道一致;另外,本組單藥治療患者以卡馬西平和丙戊酸鈉為主(分別為81/278和68/278),新AEDs的單藥應(yīng)用僅占40%,說(shuō)明傳統(tǒng)的AEDs在臨床仍有較大的應(yīng)用空間。本組新AEDs應(yīng)用較少可能與本組研究期間新AEDs單藥適應(yīng)證尚未獲得國(guó)家食品和藥品管理局批準(zhǔn)有關(guān),隨著對(duì)新的AEDs認(rèn)識(shí)的增加和單藥治療的適應(yīng)證的獲批,新AEDs在臨床的應(yīng)用將會(huì)越來(lái)越多。
癲癇藥物治療的遠(yuǎn)期療效評(píng)價(jià)指標(biāo)是保留率和有效率,保留率是指在一定時(shí)期內(nèi)單藥治療時(shí)連續(xù)應(yīng)用的比例,它是療效、安全性和患者喜好等的綜合評(píng)價(jià)指標(biāo)。有效率是指50%的有效反應(yīng)率,指治療后發(fā)作次數(shù)較治療前下降≥50%的比例。本組患者總體無(wú)發(fā)作率76.3%(212/278),有效率22.7%,與國(guó)外的研究結(jié)果類似。本組結(jié)果單藥治療保留率卡馬西平為69.8%、丙戊酸鈉為76.2%、奧卡西平為68.0%、托吡酯為69.6%、拉莫三嗪為83.3%、左乙拉西坦為85.7%、苯妥英鈉為100%。SANAD研究中拉莫三嗪2年治療保留率為67.3%、丙戊酸為68.6%、卡馬西平為65.2%、奧卡西平為64.8%、托吡酯為64.2%;另外Chung等對(duì)828例新診斷患者應(yīng)用拉莫三嗪、唑尼沙胺、奧卡西平左乙拉西坦或托吡酯治療,觀察其保留率,結(jié)果發(fā)現(xiàn)拉莫三嗪2年治療保留率為74.1%、唑尼沙胺為60.2%、奧卡西平為58.8%、左乙拉西坦為53.6%、托吡酯為44.2%。本組病例經(jīng)規(guī)范治療后得到的保留率與上述文獻(xiàn)相似,個(gè)別藥物保留率的差異可能與治療的病例數(shù)較少以及各藥治療的病例數(shù)差異較大有關(guān)。
我國(guó)的抗癲癇事業(yè)正在發(fā)展中,正在逐步糾正治療缺口大與不合理治療等現(xiàn)象。我們正是在控制發(fā)作,減少藥物的不良反應(yīng),提高患者的生活質(zhì)量的目標(biāo)的指引下,結(jié)合我國(guó)實(shí)際與患者群特點(diǎn),對(duì)患者進(jìn)行個(gè)體化且合理的規(guī)范治療,本組患者經(jīng)規(guī)范治療后得到滿意的控制,說(shuō)明規(guī)范治療方法具有較好的臨床實(shí)用價(jià)值,值得進(jìn)一步總結(jié)和推廣。朱國(guó)行 吳洵昳 虞賠敏 王晉揚(yáng) 章悅 洪震 《新診斷癲癇患者的規(guī)范化藥物治療》 中華神經(jīng)科雜志 2011年1月 第44卷 第1期