美羅華作用機理是什么?有哪些臨床應(yīng)用?

來源：百濟新特藥房網(wǎng) 發(fā)布時間：2010/4/8 11:22:56

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答：美羅華（利妥昔單抗，Rituximab，Mabthra）是一種高純度的人鼠嵌合基因工程抗體，其部分可變區(qū)為鼠源，其余可變區(qū)及恒定區(qū)為人源，主要針對靶細(xì)胞表面的抗原CD20，1997年FDA批準(zhǔn)治療復(fù)發(fā)、難治的惰性B細(xì)胞淋巴瘤，成為第一個批準(zhǔn)應(yīng)用的單抗類藥物，經(jīng)過近年超過20萬人的應(yīng)用，美羅華逐漸成為B細(xì)胞淋巴瘤的一線治療藥物，并在其他類型淋巴瘤、骨髓瘤、自身免疫病等疾病的治療上有了很大進(jìn)展。

1.作用機理
    美羅華為IgG1型單抗，含1328個氨基酸，分子量144kd，鼠源性的Fab段與CD20有較高的親和力，人IgG1Fc段代替鼠Fc片段后不僅半衰期延長，而且免疫原性更弱，可降低誘導(dǎo)人抗鼠抗體的產(chǎn)生，最重要的是人IgG1Fc片段與人類補體及各種效應(yīng)細(xì)胞的結(jié)合能力較鼠Fc片段強1000倍，因此能更有效地介導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

    美羅華與CD20+B細(xì)胞結(jié)合后通過以下途徑起作用：（1）通過信號傳導(dǎo)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡（2）通過誘導(dǎo)抗體依賴性細(xì)胞毒作用殺傷靶細(xì)胞（3）通過補體介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用溶解靶細(xì)胞（4）使化療耐藥細(xì)胞恢復(fù)對化療藥物的敏感性。

2.臨床應(yīng)用進(jìn)展
    （1）單藥治療惰性淋巴瘤：針對惰性淋巴瘤至今已經(jīng)有超過100項臨床研究，單藥治療復(fù)發(fā)或難治的惰性淋巴瘤有效率可達(dá)50%，1998年一項大規(guī)模、前瞻性、多中心的單藥臨床研究中，166例復(fù)發(fā)難治惰性NHL取得了總有效率（ORR）48%、完全緩解率（CR）6%的效果，作為一線治療，2001年的臨床研究發(fā)現(xiàn)RR73%，CR26%。

    （2）侵襲性NHL：美羅華治療彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLCL）和套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）ORR30-38%，1998年Coiffier等應(yīng)用美羅華作為二線治療侵襲性淋巴瘤，結(jié)果CR9%，PR22%，歐洲另一項大規(guī)模臨床試驗證明美羅華一線治療MCL RR38%，二線RR37%，中位緩解時間1.2年。

    （3）與化療聯(lián)合應(yīng)用：總體RR大于80%，CR高達(dá)40-63%，著名的GELA試驗對399例老年DLCL患者采用Mabthra+CHOP方案與單純8療程CHOP方案對比，結(jié)果CR52%vs37%，RR82%vs69%，2年DFS70%vs57%，而毒性無差異。目前化療+美羅華已成為公認(rèn)的B細(xì)胞NHL一線治療方案。

    （4）在自體造血干細(xì)胞移植中的應(yīng)用：自體造血干細(xì)胞移植是治療惡性淋巴瘤的有效方法，但如何去除移植物中污染的腫瘤細(xì)胞和清除體內(nèi)殘留的淋巴瘤細(xì)胞，是自體造血干細(xì)胞移植急需解決的問題。近年的臨床研究證實應(yīng)用利妥昔單抗是解決上述問題的有效治療方法。1999年Buckstein證實干細(xì)胞動員前或動員中使用利妥昔單抗凈化可清除80%,的bcl-2癌基因陽性的造血干細(xì)胞，而對采集的造血干細(xì)胞無任何不良影響，并對血液學(xué)恢復(fù)時間和植入無影響。自體造血干細(xì)胞移植后使用利妥昔單抗可清除殘余的淋巴瘤細(xì)胞，從而保持高分子水平緩解率，并持續(xù)較長時間。

    （5）多發(fā)性骨髓瘤：骨髓瘤細(xì)胞20%表達(dá)CD20，但給予地塞米松、氟達(dá)拉濱、干擾素、粒細(xì)胞集落刺激因子、反應(yīng)停等可以增加CD20的表達(dá)，從而增加美羅華的療效，目前正在進(jìn)一步試驗中。

    （6）自身免疫病中的應(yīng)用：自身免疫病中B細(xì)胞起重要作用，表現(xiàn)為B細(xì)胞增多，功能異常活躍，且具有抗凋亡活性，從而持續(xù)地產(chǎn)生大量自身抗體，促進(jìn)自身免疫病的發(fā)生、發(fā)展，另外高水平的輔助性T細(xì)胞的細(xì)胞因子如IL-4、IL-10、IL-13等可作用于B細(xì)胞，刺激B細(xì)胞增殖分化，增強活化T、B淋巴細(xì)胞表面CD40L表達(dá)，高水平的CD40L又進(jìn)一步促進(jìn)輔助性T細(xì)胞的細(xì)胞因子分泌，并通過淋巴細(xì)胞間的相互作用促進(jìn)B細(xì)胞處于高度活化狀態(tài)，或激活B細(xì)胞旁路，致使大量自身抗體產(chǎn)生，同時激活補體系統(tǒng)，導(dǎo)致多種組織器官損傷。美羅華可以通過多種途徑殺滅B細(xì)胞，在治療自身免疫病方面有一定的理論依據(jù)，目前試用于其他方法治療無效的患者。血小板減少性紫癜主要是T細(xì)胞功能紊亂，導(dǎo)致B細(xì)胞分泌自身抗血小板的抗體，對于激素、切脾、大劑量免疫球蛋白等治療無效的患者，應(yīng)用美羅華治療取得了一定療效，如2002年Stasi等報道25例患者取得了RR52%、CR20%的療效，統(tǒng)計學(xué)顯示臨床療效與血小板相關(guān)抗體PAIG和補體C3水平明確相關(guān)。美羅華治療自身免疫性溶血性貧血取得了更好的療效，綜合國外4篇文獻(xiàn)25例患者，全部有效，緩解持續(xù)時間多在1年以上。在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者國外報道10例中明顯改善5例，改善2例，CRP、RF均有下降甚至恢復(fù)正常。另外美羅華對于難治性的SLE、純紅細(xì)胞性再障、冷球蛋白血癥、化學(xué)治療后血小板減少癥、冷凝集素綜合征，均取得了癥狀、實驗室檢查及病情的緩解。

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