艱難開拓
　　今天，肝移植已經成為很多終末期肝臟疾病患者的最后希望， 越來越多的人由于進行了肝移植手術而重獲生命。自從上世紀60年代以來，全球已經有8萬例以上的患者接受了這一手術，每年以逾千例的速度遞增，許多患者獲得長期而穩定的生存，不少原本毫無希望的人們又回到社會中重新開始自己的生活。這一技術已經成為今日外科中最為人稱道的方法之一，肝移植技術也因之而成為衡量一個醫院乃至國家外科水平的標志之一。
　　1963年，美國醫生Tohmas E Starzl遇到了一位棘手的病人。這是位患有先天性膽道閉鎖的3歲男孩。先天性膽道閉鎖是一種原因尚不十分明確的疾病，由于遺傳、發育和感染等可能的因素導致患者膽道閉塞，沒有通暢的膽道，患者的膽汁無法引流到腸道而積蓄于肝臟，肝臟由于膽汁淤積而損害，最終導致患兒因各種并發癥死亡。在到達醫院時，患者已經處于十分危險的狀況：重度黃疸、嚴重的肝功能損害，以及包括凝血功能障礙在內的各種嚴重并發癥。為挽救孩子的生命，Starzl醫生想到了肝臟移植，如果能夠將沒有膽道且已經嚴重受損的肝臟換成一個健康的正常肝臟，那就能使患兒恢復健康。在此之前的1955和1956年，另外兩位美國醫生已經在狗身上進行了肝移植實驗，雖然并未成功，但他們的探索為肝移植手術技術的發展提供了基礎。而此后的數年中，Starzl醫生就一直在進行有關肝移植的動物實驗研究，并獲得了初步的進展。因此，在經過慎重考慮后，1963年3月1日，由Starzl主刀，為這位患者施行了人類有史以來的第一例肝移植手術。手術進行得異常艱難，由于廣泛的組織粘連，僅切開和進入腹腔就用了數小時（而在普通腹部外科手術一般只需十余分鐘）。由于肝臟病變使門靜脈幾乎完全阻塞，使得腹腔組織中小靜脈壓力非常高，因此在對組織進行切割時，鮮血不斷從切斷的血管中涌出，因為無法控制出血，患者在手術中不幸夭折。 Starzl在回憶這段歷史曾經談到“這是一次令人悲傷的手術，我們手術前的工作絲毫無助于我們面對的如此巨大的風險”。盡管沒能獲得成功，但毫無疑問這開啟了移植外科的一個新紀元，這一年也因此成為臨床肝移植歷史的開端。在總結經驗的基礎上， Starzl又在同年為另外2位患者做了肝移植手術，手術本身是成功了，但限于條件，最終兩位患者都沒有能夠挺過手術后的嚴重并發癥。此后，又有一些美國和法國醫生進行了嘗試，同樣由于技術手段的限制，也沒有1位患者存活超過1個月。
　　 Tohmas E Starzl為了使肝移植成為有臨床意義的技術，Starzl和同事一道進 行了大量動物實驗，在已有經驗的基礎上摸索和完善了手術技術。 1967年7月23日，他又為1位1歲半的肝癌患者做了肝移植手術， 這一次獲得了成功，患者平安度過術后的危險期，并順利康復出 院，他因而成為歷史中第一位成功接受肝移植的人。這位患者活了400余天，最后因癌癥復發去世。
　　60年代剩下的幾年和整個70年代，肝移植仍然處于摸索之中， 由于這時還沒有出現特異性較好的免疫抑制劑，手術后的排斥反 應仍然是困擾外科醫生與患者的大問題；肝臟特殊的結構也使手 術和手術后管理困難重重。不過，最需要解決的問題還是防治免 疫排斥的問題。
　　早在20世紀50年代開始進行腎移植時，醫生們就在尋求解決 手術后排斥問題的辦法。此時，二戰剛剛結束，人們對原子彈輻 射造成的免疫損傷記憶猶新，研究者們受此啟發，并嘗試使用全 身照射殺死接受移植者（一般稱為受者）的骨髓造血細胞，同時 采用輸給供者骨髓的辦法重建受者免疫系統。這一想法雖然具有 理論上的吸引力，但采用這種處理的手術無一成功。以至于1960 年的BMJ（British Medical Journal,英國醫學雜志）哀嘆到 “由于免疫學原因，同種腎臟移植可能注定要失敗。”
　　在研究幾乎陷入僵局時，1959年硫唑嘌呤的出現為器官移植 帶來了希望。這是一個至今仍被臨床使用的免疫移植劑，較之前 此曾經發現的類似藥物，它的毒性作用較小，免疫抑制效能高， 臨床使用相對安全。另一方面，人們早已使用腎上腺皮質激素抑制過度的炎癥、治療一些有自身免疫反應參與的變態反應性疾病。 因此，1953年以來，Starzl一直在嘗試將強地松（腎上腺皮質激 素的一種）用于腎移植，并發現它確實能起到抗排斥的作用。這 樣一來，將硫唑嘌呤和強地松聯合應用于移植病人的想法就產生 了。1963年，Starzl在腎移植患者中開始聯合應用硫唑嘌呤和強 地松，果然，這些聯合用藥患者的排斥反應被抑制住了。很快， 這一方法被用于臨床肝移植，并成為在更有效的藥物出現前“標 準”的實質器官移植抗排斥方法。但這兩種藥物的免疫抑制作用 是非特異的，也就是說為了抑制引起移植排斥的細胞，它們不加 選擇的殺死或抑制大量與移植排斥無關的細胞，而這些細胞對于 防止感染、監視惡變細胞具有非常重要作用。因此很多患者雖然 得到了新器官，但最終卻沒能躲過由抗排斥治療導致的感染和腫 瘤。直到70年
代末，肝移植的一年存活率還很低，所以那時人們 的眼中，肝移植還是十分危險和不可靠的。
　　1979年，一個新藥的出現徹底改變了臨床移植的面貌，它就 是環孢素A（CsA）。這是第一個具有一定選擇性的免疫抑制劑， 它最初是作為一種抗真菌藥物從土壤真菌中得到的，后來在實驗 中發現它能通過打斷淋巴細胞信號傳遞發揮抗排斥作用，由于它 主要作用在介導移植排斥的T淋巴細胞，相比之下顯然具有更多 優勢。1979年，Calne首先在臨床器官移植中使用CsA，1980年， Starzl通過動物實驗證實，聯合應用CsA和強地松可以成倍的提 高移植肝的存活率。不久，人們發現，CsA的使用使肝移植的存 活率從前此的30%提高到70%以上——這的確是一個了不起的成功， 70%的存活率意味著肝移植終于可以結束漫長的臨床試驗期，正 式走進廣大醫院的手術室。得出這些報告后，很快—1983年6月 23日—美國國立衛生研究院（NIH）的貝塞斯達（Bethesda）肝 移植會議宣布，肝移植“已不再是一個實驗性技術，應當在臨床 應用中予以推廣”。此時，臨床肝移植剛剛進入他的第二十個年頭。
　　 步入輝煌
　　 20世紀80和90年代是肝移植飛速發展的時期。這一時期，美 國和歐洲建立了完善公平的器官分配網絡，以靜脈轉流和UW保存 液為代表的新技術不斷涌現，全球范圍內相繼建立了多個大移植 中心，截至1999年，全世界已經建立的肝移植中心有125個，其 中尤值一提的當屬Pittsburgh（匹茲堡）大學移植中心。這個中心的建立和成長與肝移植的一位傳奇人物不無關系。1981年， Starzl受聘來到Pittsburgh時已是移植外科的元老之一。在他的 卓越領導下，Pittsburgh迅速崛起并成為全球最好的器官移植中 心，這里擁有全世界第一流的臨床移植病房和移植免疫實驗室， 其研究隊伍包括從基礎到臨床的大批知名專家。在臨床和實驗移植方面，Starzl中心占有最多的世界第一：1983年Starzl和同事 完成了第一例心肝聯合移植；同年，他創立了今天廣為移植外科 醫生使用的靜脈轉流法，大大減少了患者的手術出血及相關的并 發癥；1988年，他首先提出在有乙型肝炎病毒（HBV）感染的患 者中使用抗乙型肝炎免疫球蛋白以防止移植后HBV復發；1989年， 他主持開展了新型免疫抑制劑他克莫司（FK506）用于肝移植的 多中心臨床試驗，為肝移植找到了又一個安全有效的抗排斥藥物； 同年，Pittsburgh移植中心完成了
世界首例多臟器移植（包括肝 臟、胃、小腸等）……如果愿意的話，這個清單還可以繼續開列 下去，不過，可能這里面最使人感興趣的是1992年的兩次非同尋常的肝移植——狒狒→人肝移植。
　　雖然早在1974年Starzl就進行了第一例黑猩猩→人肝移植， 但由于沒有合適的免疫移植劑，患者很快發生超急性排斥反應并 僅僅存活了14天。1992年的這二例異種移植中，患者成功度過了 超急性排斥期，植入的動物肝臟不僅發揮了功能并迅速生長以適 應人的代謝需求。雖然兩位患者分別于第70天和26天去世，但這兩次移植使人們認識到，異種移植并非不切實際的天方夜談，只 要找到問題的關鍵，異種移植將成為解決目前移植器官匱乏的有 效方法之一。有意思的是，正是在這一次手術中，Pittsburgh的 另一位移植外科醫生引起了人們關注，他叫John Fung，是手術 的主刀醫生，很快我們會看到，他將被譽為Starzl最優秀的合作者和接班人。Fung醫生生于美國，父母是中國人，他28歲獲得醫 學和哲學博士學位后來到Pittsburgh，很快就因其出眾的手術技 術和敏銳的思維引起Starzl的注意，在Starzl的指導下，短短數 年中，他完成了500多例肝臟移植和200余例腎臟移植手術，并發 表了大量實驗研究，成為名副其實的天才移植外科學家。
　　 John Fung
　　1996年，為了紀念Starzl醫生對移植外科的貢獻，也為了表彰他在Pittsburgh大學的卓越功績，Pittsburgh大學正式將其器 官移植中心命名為Tohmas E Starzl器官移植研究所。同年， John Fung接替Starzl出任Pittsburgh移植中心主任，時年36歲。 在Fung的領導下，Pittsburgh中心在器官移植領域取得了巨大成就，現在，Starzl研究所是世界上唯一可以進行包括實體器官和 骨髓在內的所有器官移植的中心，并繼續保持在腹部器官移植中 的領先水平，尤其在肝臟和小腸移植領域更是無出其右者。眾所 周知，由于發達的淋巴組織，小腸向來被認為是最難成功的移植 器官，然而，在經過多年探索后，Pittsburgh中心率先發現，采用供者小腸照射并聯合骨髓移植技術后，可以很好解決小腸移植 的手術后排斥問題，目前，其小腸移植存活率已可達到80%（歐 美國家平均為50%左右），截止2001年，全球 400余例小腸移植 中的半數是由Pittsburgh中心所施行的。
　　在肝移植已經進入21世紀的今天，簡要總結這一技術的發展 歷史不難發現，如果不是整整一代移植外科和移植免疫學家的契 而不舍的努力，肝移植可能終歸只是夢想而已。而其中Starzl醫 生的貢獻尤為突出，他不僅因其精湛的外科技術和不懈的探索精 神成為當之無愧的肝移植之父，也因其對移植排斥的發生機制和 防治方法的研究而成為移植外科中里程碑式的人物，他對異種移 植的嘗試，更為我們解決供器官缺乏提供了難得的經驗；他進行 的很多工作直到今天還為人們所稱道，并為今天的研究提供了理 論和實踐的基礎。回首看去，的確很難想象一個沒有Starzl的移 植外科會是什么模樣。

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