【藥品名稱】
通用名：嗎替麥考酚酯膠囊
商品名：驍悉
英文名：Mycophenolate Moretil Capsules
漢語拼音：Matimaikao Fenzhi Jiaonang

【成分】
本品主要成分為嗎替麥考酚酯。

【性狀】
本品為橙色與藍色雙色膠囊，內容物為白色粉末。

【藥理毒理】
嗎替麥考酚酸（MPA）的2-嗎啉代乙酯。MPA是一種強大的，選擇性的。非競爭性和可逆性的一磷酸次黃（嘌呤核）苷脫氫酶抑制劑，因此能夠抑制鳥嘌呤核苷的從頭合成途徑使之不形成DNA。MPA對淋巴細胞具有比對其它細胞更強的抑制細胞生長作用。本品對于預防器官排異反應和治療同種腎移植病人難治性器官排異反應有高效。

【藥代動力學】
吸收當口服后，本藥吸收迅速完全，并完成體前代謝，轉化為活性代謝產物MPA。根據MPA的AUC，本藥口服后的平均生物利用度相對于靜注為94%，本藥在口服后血漿濃度尚不能系統性地測出。腎移植病人，在移植后的早期（移植后40天內），同移植后晚期相比（移植后3-6個月），MPA的平均AUCS大約低30%。平均cmax大約低于40%。腎移植病人，1.5克，b.i.d，食物對嗎替麥考酚酯的吸收量無影響（MPAAUC）。但食物存在時，MPA的Cmax可降低40%。分布服藥后6-12小時后可觀察至血漿MPA濃度的第二次升高，符合肝腸循環。聯合服用消膽胺（4克，t,i.d），MPA的AUC大約降低40%，與肝腸循環的中斷一致。在臨床相關濃度，97%的MPA與血漿蛋白結合。代謝MPA主要通過葡萄糖醛酸轉化酶形成MPA的葡萄糖甘酸酚（MPAG），后者不是藥理是學上的活性成份。在體內，MPAG通過肝腸再循環被轉化成自由MPA。消除只有少量以MPA原形從尿液中排出（不足劑量的1%）。口服放射標記的本藥后，幾乎可在體內發現原有劑量。服用后藥量的93%在尿在發現，6%在糞便中發現，大多數（81%）口服藥量以MPAG形式從尿液中排出。特殊臨床情況下的藥代動力學嚴重腎功能不全的病人在一個單劑研究中（每組6個試驗對象），嚴重慢性腎功能不全的受試者（腎小球濾過率小于25毫升/分鐘/1.73平方米）血漿MPA的AUC比正常健康受試者或輕度腎功能不全的受試者高28-75%。單次服用后，嚴重腎功能不全受試者或輕度腎功能不全的受試者MPAG的AUC比輕度腎功能受損或正常健康受試者高3-6倍，這與我們已知的MPAG由腎臟消除一致。對嚴重慢性腎功不全病人，多劑量嗎替麥考酚酯的代謝情況尚未被研究。術后腎移植物功能延遲的病人腎移植術后移植物功能延遲的病人平均MPA的AUC0-12與那些植物功能正常的術后病人相比高2-3倍。肝功不全的病人在酒精性肝硬化的志愿中，相對來講，肝臟對MPA的葡萄糖配合酸化過程未受肝實質疾病的影響。肝臟的疾病對該過程的影響很可能依賴于特殊的疾病。然而，肝膽管病變的肝病患者，如原發膽汁性肝硬化，會顯示出不同的效果。老人本品在老年人中的藥代動力學數據未被正式研究過。

【適應癥】
本品用于預防急性器官排異反應，治療同種異體腎移植后難治性排異反應，本品應該與環孢霉素和皮質類固醇同時應用。

【用法用量】
預防腎移植排異反應的劑量本品首劑應在移植術后72小時之內口服，在腎移植病人用，推薦每次1克，一天兩次（日劑量為2克）。雖然每次1.5克，一天兩次（日劑量3克）在臨床試驗中用過，且是安全和有效的，但并沒有效果上的優勢。每天接受本品2克的病人在整體安全性方面比接受3克的病人要好。本品應與標準劑量的環孢霉素和皮質類固醇同時應用。治療難治性腎移植排斥的劑量臨床中，對難治性排斥的治療和維持劑量為每次1.5克，一天兩次（日劑量為3克）。所以，每天3克的劑量被推薦用于臨床。本品應與標準劑量的環孢霉素和皮質類固醇同時應用。特殊用量指導中性粒細胞減少的病人：如果出現中性細胞減少（中性粒細胞計數，絕對數小于1.3×103/微升），應中斷給藥或減量，同時應仔細觀察病人。嚴重腎功能損害的病人：對于有嚴重慢性腎功能損害（腎小球濾過率小于25毫升/分鐘/1.73平方米）的腎移植病人，在真渡過了術后早期后，應避免合用大于每次1克，一天兩次的劑量。而且這些病人需要嚴密觀察。腎移植的功能延遲的病人：對術后移植物功能延遲的病人，無需高速劑量。嚴重肝功能不全的病人：對具有嚴重肝實質疾病的腎移植病人無需劑量調整。（見藥代動力學）。老人（大于等于65歲）：對腎移植病人，所推薦的口服每次1克，每天2次的劑量對老年人是合適的。兒童：兒科病人用藥的安全性和有效性資料尚未建立。兒科腎移植病人的藥代動力學資料非常有限。

【不良反應】
臨床經驗免疫抑制劑的副作用的發生常不易明確，因為一方面是基礎病的存在，另一方面是其它多種藥物聯合應用。服用嗎替麥考酚酯或聯合服用嗎替麥考酚酯或聯合服用嗎替麥考酚酯、環孢菌素和皮質類固醇的主要不良反應包括腹瀉、白細胞減少，膿毒癥和嘔吐，還有頻繁的某些類型的感染。（見警告）使用本品治療難治性腎移植排異的安全性與在三組對照的，每日3克、預防排異的試驗中觀察到的安全性相同。同接受環孢菌素靜注治療的病人相比，腹瀉和白細胞減少，伴隨貧血、惡心、腹痛、膿毒癥、惡心和嘔吐、消化不良等不良反應是主要的報道較多的副反應。接受免疫抑制方案的病人，包括合并藥物的病人，接受本品作為部分免疫抑制的病人，發生淋巴瘤和惡性腫瘤的危險性增加，尤其是皮膚（見警告）。術后3年內，在免疫方案中接受本品治療的病人發生淋巴增生性疾病或淋巴瘤，在一個預防腎移植排斥的對照實驗中，每天3克的病人的發生率為1.6%，每天2克的病人的發生率為0.6%，安慰劑組為0%，硫唑嘌呤組的發生率為0.6%。在治療難治性腎移植的對照實驗中，平均隨訪為期42個月的淋巴瘤發生率為3.9%。所有病人機會感染的危險性增高，危險性隨免疫抑制負荷增加（見警告）。對腎移植病人，用本品治療和用咪唑硫嘌呤治療，病人機會感染的總發生率相似。同年輕人相比，老年人，尤其那些接受本品作為聯合免疫抑制方案一部分的病人，一些感染（包括巨細胞病毒屬組織侵入病）、可能的胃腸出血的肺水腫的危險增加。本品治療腎移植排斥的Ⅲ期對照試驗，所報告的大于10%和3-﹤10%的不良反應列于下表：身體系統在腎移植病人中所報告的副反應（n=991）*全身反應≧10%無力、發熱、頭痛、感染、疼痛（包括腹部，背部、和胸部），水腫、膿毒病3-﹤10%囊腫（包括囊狀淋巴管瘤和水囊腫），腹部增大，面部水腫，流感綜合癥、出血、痛、不適，骨盆痛血液和淋巴≧10%貧血（包括血紅蛋白過少的貧血），白細胞增多，）leucopenia、血小板減少3-﹤10%淤斑、紅細胞增多癥泌尿生殖系統≧10%血尿、腎小管壞死，尿道感染3-﹤10%蛋白尿，排尿困難，腎盂積水，陽痿，腎盂腎炎，尿頻心血管系統≧10%高血壓3-﹤10%心絞痛，房顫，低血壓，體位性低血壓，心動過速，血栓形成，血管擴張代謝和營養≧10%高膽固醇血，高血糖癥，高鉀血癥，低鉀血癥，低磷酸鹽血癥3-﹤10%酸中毒，堿性磷酶升高，酶水平升高（γ-谷氨酰肽酶，乳酸脫氫酶，SGOT和SGPT），肌酐增加，高鈣血癥，高脂血癥，血容量過多，低鈣血癥，低血糖癥，低蛋白血癥，高尿酸血癥，體重增加消化≧10%便秘，腹瀉，消化不良，惡心，嘔吐，口腔潰瘍3-﹤10%肝功異常，厭食，胃腸脹氣，胃腸炎，胃腸出血，胃腸潰瘍，齦炎，牙齦增生，肝炎，腸梗阻，食管炎，口炎呼吸系統≧10%咳嗽增加，呼吸困難，咽炎、肺炎、支氣管炎3-﹤10%哮喘，胸膜腔積液，肺水腫，鼻炎，鼻竇炎皮膚及附屬物≧10%痤瘡，單純皰疹3-﹤10%脫發，皮膚良性外生物，霉菌性皮炎，帶狀皰疹，多毛癥，瘙癢，皮癌，皮膚肥大，出汗，皮膚潰瘍，疹神經≧10%頭昏、失眠、震顫3-﹤10%不安、抑郁、張力過高，感覺異常，嗜睡肌肉和骨骼≧10%3-﹤10%關節痛，腿痛性痙攣，肌痛，肌無力感覺≧10%3-﹤10%弱視，白內障，結膜炎內分泌糖尿病、甲狀旁脈功能失調上市后的經驗消化系統：結腸炎（有時由巨細胞病毒屬引起），胰腺炎。免疫抑制紊亂：嚴重的威脅生命的感染，例如：腦膜炎和感染性心內膜炎偶有報道，有證據表明一定類型的感染如結核和非典型微生物感染有較高的發生頻率。呼吸系統：肺間質異常，包括致命的肺纖維化少有報道，但在移植后服用本品的患者中如出現呼吸困難，呼吸衰竭等肺部癥狀時，應考慮從此方面加以診斷。本品上市后的其他副反應同在對照的腎移植研究中的副反應相似。

【禁忌】
本品的過敏反應已被觀察到。因此，本品禁用于對于嗎替麥考酚酯和麥考酚酸有超過敏反應的患者。警告接受免疫抑制劑治療的患者，包括聯合用藥，接受本品作為部分免疫抑制漢療，發生淋巴瘤及其它惡性腫瘤的危險性增加，特別是皮膚。危險性與免疫抑制的強度和療程有關，而與特定的免疫抑劑無關。
由于所有病人發生皮膚癌的危險性增加，應通過穿防護衣或高防護因子的防曬霜來限制暴露于陽光和紫外線下。免疫系統的過度抑制可增加對感染的易感性，包括機會致病性感染，致死感染和膿毒病。

【注意事項】
在臨床試驗中，本品同以下藥品合并給藥以預防腎移植的排異發生：抗胸膜細胞球蛋白，OKT3，環孢霉素，皮質類固醇；本品和環胞霉素，皮質類固醇，抗胸膜細胞球蛋白或OKT3合用來治療難治性腎排異發生。實驗室監測：接受本品治療的病人應做全血計數。治療第一個月每周一次：第2，3個月內每月兩次；以后的一年內每月一次。接受本品治療的病人應監測中性粒細胞。中性粒細胞的發展可能與本品，伴隨治療，病毒感染或以上原因的聯合有關。如有中性粒細胞減少（絕對中性計數小于1.3×103/微升），本品治療應中斷或減量，而這些病人應接受嚴密觀察。應告知接受本品治療的病人立即匯報任何感染癥狀，意外青腫，出血或其他骨髓抑制的表現。應忠告病人在本品的治療過程中，接種也許是低效的。應該避免使用減毒活疫苗。流感接種是有益的。對流感準則，處方者應參考國際準則。本品同消化系統副反應的發生率增高有關，包括頻繁的腎腸道潰瘍，出血，穿孔。所以本品應慎用于有活動性嚴重消化系統疾病的病人。本品為一IMPDH抑制劑，從理論上講，應避免用于罕見的HGPRT遺傳缺陷的病人，如萊-尼（Kesch-Nyhan）綜合征和Kelley-seegmiller綜合征。單劑給藥后，有嚴重慢性腎功能損害的病人（腎小球濾過率小于25毫升/分鐘/1.73平方米），血漿MPA和MPAGAUCS比那些腎功能損害較輕或正常的受試者為高。因此應避免對有嚴重腎功能不全的腎移植病人使用大于1克b.i.d的劑量。術后腎移植功能延遲的病人，無需調整劑量，但病人應被密切監測。同青年人相比，老年人發生副反應的危險性增高。建議不要聯合使用本品和硫唑嘌呤。因為二者都具有引起骨髓抑制的潛在性，并且這樣的聯合用藥未被研究過。因為消膽胺可明顯降低MPA的AUC，所以當合用其它可影響肝腸循環的藥物時應警惕，以免影響本品的效力。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】
妊娠分類C對妊娠的白鼠和兔子，在器官形成期使用本藥后，對胚胎發育有不利影響（包括致畸）。這些反應發生的劑量比母系毒性相關的劑量低，并且低于臨床推薦的腎移植的劑量。在孕婦中，無充分的對照性研究。然而，由于本品已表明在動物中具有致畸作用，對孕婦可能產生致命的傷害。所以，本品應避免用于孕婦中，除非對胎兒潛在益處大于潛在的危險性。推薦用本藥前妊娠試驗應為陰性。有效的避孕方法在使用本藥治療前，治療中和治療中止后6周內都應堅持。甚至對有不育癥歷史的病人，除非已行子宮切除術。除非采取節制的方法，必須同時采取兩種有效的避孕方法。如果在治療過程中懷孕，醫生和病人應討論是否值得繼續懷孕。（見藥物相互作用。）對白鼠的研究發現本藥可從乳汁中分泌。但尚不知在人類中是否會出現相同情況，應根據此藥對乳母的重要性，決定中止哺乳或停藥。

【藥物相互作用】
阿昔洛韋：與分別使用本品和阿昔洛韋相比，本品與阿昔洛韋聯合應用可導致較高的血漿MPAG和阿昔洛韋濃度，所以，腎功能受損時，MPAG血漿濃度升高，阿昔洛韋濃度也是一樣，所以這兩種藥物潛在著從腎小管競爭性分泌的可能性，使兩種藥物的血漿濃度可能進一步升高。含氫氧化鎂和氫氧化鋁的抗酸藥：當與抗酸劑聯合使用時，嗎替麥考酚酯的吸收減少。消膽胺：正常健康受試者，預先服用消膽胺4天，4克，t.i.d,單劑給藥嗎替麥考酚酯1.5克，MPA的AUC下降40%。環胞霉素A：嗎替麥考酚酯對環胞霉素A的藥代動力學無影響。更昔洛韋：基于推薦劑量單劑口服給藥本品和靜脈給藥更昔洛韋的研究結果，和腎功能不全對嗎替麥考酚酯與更昔洛韋藥代動力學的影響，預計這些化合物的聯合給藥將導致MPAG和更昔洛韋濃度的增加。無MPA藥代動力學的實質性改變，也無需調整嗎替麥考酚酯的劑量。在腎功能不全的病人中，本品和更昔洛韋聯合給藥，應觀察更昔洛韋的推薦劑量，并仔細監視病人。口服避孕藥：聯合服用本品不影響口服避孕藥的藥代動力學。對18位有銀屑病的婦女中的研究表明，聯合給藥本品（1克，b.i.d）與含有乙炔雌醇（0.02-0.04毫克）和左炔諾孕酮（0.05-0.20毫克），去氧孕烯（0.15毫克）或孕二烯酮（0.05-0.10毫克）的結合型口服避孕藥，超過3個月經周期，本品對黃體酮，LH和FSH的血清水平無臨床相關影響，這表明本品對口服避孕藥的卵巢抑制功能無影響。（見孕婦及哺乳期婦女用藥）三甲氧芐嘧啶/sulphamethoxazole：未觀察到對MPA的生物利用度的影響。他克莫司：腎移植病人：在接受環孢素和本品（1克，b.i.d.）的穩定的腎移植病人中，當環孢素被他克莫司替換時，血漿MPA升高30%，血漿MPAG降低20%，MPA的Cmax未受影響，而MPAG的Cmax的降低大約20%。這種結果的機制不明。MPAG膽汁分泌增高伴隨MPA的肝腸循環的升高可能部分導致該結果，因為伴隨他克莫司給藥，MPA濃度的升高在濃度時間曲線的后部分發現較多（給藥后4-12小時）。對于用他克莫司的病人，本品的劑量不應超過1克，每日兩次。病人應被小心監護并正確處理。在另一個腎移植的研究中，表明本品并不改變他克莫司的濃度。其它相互作用：丙磺舒與本品共用，在猴子試驗中可使血漿MPAGAUC升高3倍。因此，凡是從腎小管分泌的藥物都與MPAG競爭，因此可升高MPAG濃度。活接種：對有免疫反應障礙的病人不應接種活疫苗。對其他接種的抗體反應可能被清除（見警告）

【藥物過量】
在人類中無過量使用本藥的情況MPA不能通過血液透析消除。但當MPAG濃度極高時（大于100微克/毫升），一小部分MPAG可被透析掉。通過增加藥物的分泌，MPA可被膽酸分離劑，如消膽胺消除。（見藥代動力學）特殊提示在大鼠和兔子中，嗎替麥考酚酯表現出致畸作用，所以本品不應被打開和壓碎。避免吸入和皮膚直接接觸片中的粉末。如果這樣的接觸發生，用肥皂和水徹底清洗；用清水沖洗眼睛。

【規格】
0.25克

【貯藏】
本品應貯存于15-30℃，避免潮濕，在包裝上標明的有效期后不能再服用。藥品應存放于小孩子接觸不到處。

【包裝】
PVC鋁箔泡眼包裝40粒/盒，100粒/盒。

【有效期】
暫定24個月

【批準文號】
國藥準字H20031240

【生產企業】
企業名稱：上海羅氏制藥有限公司

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