上世紀(jì)中葉,糖皮質(zhì)激素一直被用來治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA),被認(rèn)為是治療RA的“靈丹妙藥”。但是,隨著人們對糖皮質(zhì)激素不良作用的不斷認(rèn)識,以及新的治療藥物的使用(或老藥新用),在上世紀(jì)80年代后,糖皮質(zhì)激素成為治療RA的二線、三線藥物。

     在RA治療的“金字塔”方案中,把“非類固醇類抗炎藥(NSAID)”、“適當(dāng)鍛煉”、“患者教育”作為最初的治療措施,是金字塔的底部,對此無效的患者逐步加用青霉胺、金制劑,再上一層是環(huán)磷酰胺(CTX)、甲氨蝶呤(MTX),在金字塔的頂端是試驗(yàn)性藥物及糖皮質(zhì)激素。由此可見,臨床醫(yī)師對于采用糖皮質(zhì)激素治療RA已持非常保守的態(tài)度。在臨床上,糖皮質(zhì)激素僅用于活動(dòng)性關(guān)節(jié)炎同時(shí)伴有發(fā)熱、貧血等全身癥狀,出現(xiàn)嚴(yán)重內(nèi)臟受累,以及對NSAID、緩解病情抗風(fēng)濕藥(DMARD)等常規(guī)治療藥物無效的患者。且在藥物劑量、療程選擇上,主張短期(不超過3個(gè)月)和小劑量治療(潑尼松每日劑量不超過10 mg)。

     近年來,人們對小劑量糖皮質(zhì)激素治療RA有了新的認(rèn)識,對其療效以及對RA預(yù)后的改善有了新的期待,在2007年EULAR年會上,這一點(diǎn)得到充分的體現(xiàn)。

    

    糖皮質(zhì)激素也是一種DMARD

     荷蘭Boers教授大膽地提出,糖皮質(zhì)激素也是一種DMARD。他和他的同事對1955-2005年間報(bào)告的相關(guān)研究結(jié)果進(jìn)行分析,最終15項(xiàng)研究符合納入標(biāo)準(zhǔn)[這些研究都針對早期RA(病程<2年),在第1年服用的潑尼松(或相當(dāng)劑量的其他糖皮質(zhì)激素)累計(jì)劑量為2300 mg(270~5800 mg),患者同時(shí)服用其他DMARD治療],共對1414例患者進(jìn)行分析。

     結(jié)果顯示,糖皮質(zhì)激素可延緩X線骨質(zhì)破壞出現(xiàn)。在一項(xiàng)名為COBRA的研究中,研究者采用較大劑量潑尼松治療,并逐步遞減劑量,同時(shí)合并使用MTX和柳氮磺吡啶(SASP)。結(jié)果顯示,聯(lián)合用藥組患者疾病進(jìn)展較單用SASP組緩慢。經(jīng)過5年的隨訪,聯(lián)合用藥組患者每年病情進(jìn)展的人數(shù)僅為單用SASP組的一半。但在此項(xiàng)研究中,對MTX的治療作用未進(jìn)行充分討論。

     在英國皇家學(xué)院Choy的研究中,研究者將467例病程<2年的新發(fā)RA患者分成4組,分別為MTX組、MTX+環(huán)孢素A組、MTX+潑尼松組、MTX+潑尼松+環(huán)孢素A組,MTX劑量為15 mg/w;潑尼松連續(xù)服用9個(gè)月,第1~2周為60 mg/d,以后逐漸減量,第7~28周劑量為7.5 mg/d,再逐漸撤藥,第35周時(shí)撤藥完畢;環(huán)孢素A從第4個(gè)月開始服用,開始劑量為每日100 mg,以后逐步增加至3 mg/(kg·d)。患者每6個(gè)月檢查1次,連續(xù)觀察2年,隨訪是否有新發(fā)的骨質(zhì)破壞出現(xiàn)。

     結(jié)果顯示,MTX+潑尼松組或MTX+環(huán)孢素A組患者骨質(zhì)破壞的發(fā)生數(shù)僅為單用MTX組的一半。這提示,MTX聯(lián)用潑尼松可減少骨侵蝕的發(fā)生,且具有持續(xù)的作用(隨訪期至停用潑尼松后1年)。

     研究者者認(rèn)為,在早期RA患者中,存在治療的“機(jī)會窗”,如果在這一時(shí)期早期聯(lián)合用藥,可以減少骨侵蝕的發(fā)生,而且具有持續(xù)的作用。但研究者同時(shí)指出,盡管MTX聯(lián)用潑尼松可減少骨侵蝕的發(fā)生,但是要改善患者的生活質(zhì)量,仍需要兩種傳統(tǒng)意義上的DMARD聯(lián)用,因?yàn)樗鼈兙哂袇f(xié)同作用。

    

    激素相關(guān)不良反應(yīng)研究

     激素引起的不良反應(yīng)一直是令醫(yī)師擔(dān)憂的問題,但目前的系統(tǒng)評價(jià)表明,使用小劑量潑尼松(日劑量<7.5 mg)并不會引起人們所擔(dān)心的很多不良反應(yīng)。糖皮質(zhì)激素引起的不良反應(yīng)與劑量密切相關(guān),一些不良反應(yīng),如骨壞死、激素性肌病、激素性精神癥狀和胰腺炎在小劑量激素治療中罕見。

     骨質(zhì)疏松癥是使用激素的一個(gè)非常明確的不良反應(yīng)。盡管骨質(zhì)疏松及骨折的發(fā)生與劑量、療程密切相關(guān)的,但是目前有證據(jù)表明,即使每天使用2.5 mg潑尼松,也會增加骨量丟失和骨折的危險(xiǎn)性。有研究提示,在服用糖皮質(zhì)激素的患者中,即使骨密度處于較高的水平,也較容易發(fā)生骨折,這說明糖皮質(zhì)激素相關(guān)骨折可能并不完全與骨密度下降有關(guān)。值得高興的是,激素相關(guān)的骨質(zhì)疏松目前已經(jīng)可以被有效地預(yù)防。

     為了進(jìn)一步增加糖皮質(zhì)激素的安全性和有效性,近年來,人們不斷改進(jìn)糖皮質(zhì)激素的品種和制劑類型。其中較為理想的為亞硝基糖皮質(zhì)激素(nitrosoglucocorticoids)和選擇性糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑。

     另外一種策略為改變糖皮質(zhì)激素的劑型、工藝,使其釋放特性更符合人體生理節(jié)律。目前一種新的潑尼松控釋片已經(jīng)進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn),這種控釋片在臨睡前服用,服藥后4小時(shí),藥物才逐步釋放,與傳統(tǒng)的即釋型糖皮質(zhì)激素相比服用更方便。德國Buttgereit報(bào)告了該項(xiàng)臨床試驗(yàn)的情況,288例RA患者被隨機(jī)分成兩組,一組采用控釋的潑尼松,另一組采用傳統(tǒng)的潑尼松制劑,藥物劑量均為3~10 mg/d,觀察期為3個(gè)月,記錄與疾病活動(dòng)有關(guān)的實(shí)驗(yàn)室和臨床指標(biāo)。

     結(jié)果表明,用藥2周時(shí)控釋片組患者晨僵改善優(yōu)于普通制劑組10%。至用藥后3月,該優(yōu)勢更明顯,緩釋制劑組改善22.7%,而普通制劑組僅改善0.4%。作為炎性反應(yīng)標(biāo)志的IL-6水平,在緩釋制劑組中降低30%,而普通制劑組無變化。

     為了預(yù)防激素相關(guān)性骨質(zhì)疏松,臨床常用鈣制劑、活性維生素D3、二膦酸鹽來預(yù)防性治療。本次年會上報(bào)告的一項(xiàng)研究顯示,1,25-二羥維生素D3類似物可抑制前致炎細(xì)胞因子(前破壞性細(xì)胞因子)IL-17的產(chǎn)生,且能夠抵抗糖皮質(zhì)激素對抗炎細(xì)胞因子(抗破壞細(xì)胞因子)IL-4的抑制作用。因此,1,25-二羥維生素D3類似物可能通過對免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用增加糖皮質(zhì)激素的抗炎作用,同時(shí)又可減輕糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致的骨量丟失。

     總之,近年來的實(shí)驗(yàn)研究和臨床研究都強(qiáng)烈提示,糖皮質(zhì)激素在RA治療中的作用、地位以及它的長期療效值得我們關(guān)注。