痛風(fēng)患病率日增,癥狀逐漸加重。

     流行病學(xué)調(diào)查顯示,痛風(fēng)患病率與日俱增。至上世紀(jì)90年代,英國痛風(fēng)患者較前20年增加3倍,1990年至1999年間美國痛風(fēng)患者增加80%,在加拿大,30歲以上男性和50歲以上女性痛風(fēng)發(fā)病率已達(dá)2%,80歲以上男性達(dá)9%。類似的患病趨勢(shì)亦見于我國和新西蘭。
     不僅如此,痛風(fēng)的發(fā)病日趨低齡化,臨床表現(xiàn)更加嚴(yán)重,加之缺乏有效藥物和患者教育,致使慢性痛風(fēng)石痛風(fēng)(CTG)患者不斷增多。
     對(duì)110例難治性痛風(fēng)患者隨訪1年發(fā)現(xiàn),患者有慢性關(guān)節(jié)腫脹、疼痛和明顯功能障礙,并常伴有其他疾病,尤其是腎功能不全(占39%),給治療帶來了很多限制。
     鑒于上述情況,2006年11月在華盛頓召開的美國風(fēng)濕病年會(huì)對(duì)痛風(fēng)給予了極大關(guān)注,值得一提的是, CTG的治療有了新進(jìn)展。
    
     急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎反復(fù)發(fā)作,會(huì)進(jìn)展為慢性痛風(fēng)石痛風(fēng)。
     痛風(fēng)系尿酸鈉從超飽和的細(xì)胞外液沉積至關(guān)節(jié)、滑膜或其他組織和器官引起的臨床綜合征,包括關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)石、尿酸性腎結(jié)石和少見的痛風(fēng)性腎病。痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎是痛風(fēng)首發(fā)癥狀,分為4期:無癥狀性高尿酸血癥、急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、間歇期痛風(fēng)及CTG。
     急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎反復(fù)發(fā)作數(shù)年后則進(jìn)入CTG期,特征是多發(fā)性、破壞性并轉(zhuǎn)為慢性關(guān)節(jié)炎,伴有痛風(fēng)石和(或)尿酸性腎結(jié)石及高尿酸血癥。CTG期患者病情嚴(yán)重,治療難度大且預(yù)后不佳,不少患者對(duì)現(xiàn)有藥物治療無反應(yīng)或不耐受,成為難治性痛風(fēng),即“治療—無效”痛風(fēng)。
    
     降低血尿酸水平是治療慢性痛風(fēng)石痛風(fēng)關(guān)鍵環(huán)節(jié)。
     1. 促進(jìn)尿酸排泄:丙磺舒、苯磺唑酮和苯溴馬龍通過減少尿酸再吸收增加尿酸排泄,適用于60歲以下、腎功能正常、24 h尿尿酸(uUA)<700 mg及無腎結(jié)石者,90%以上耐受性好。
     2. 減少尿酸生成:黃嘌呤氧化酶(XO)抑制劑別嘌醇通過抑制尿酸生成降低血尿酸水平,適用于普通飲食下24 h uUA>800 mg、有痛風(fēng)石、尿酸性腎結(jié)石、腎功能不全(肌酐清除<50 ml/min)、不能耐受促尿酸排泄藥及血尿酸>12 mg/dl或24 h uUA >1100 mg的患者。總不良反應(yīng)發(fā)生率約為20%,過敏反應(yīng)綜合征占10%,死亡率高達(dá)25%。

     由于降尿酸藥物稀少,加之患者不能耐受現(xiàn)有藥物,依從性差,用藥劑量不當(dāng),或治療目標(biāo)不明確等原因,許多CTG患者未得到滿意治療。
    
     新藥上市及聯(lián)合用藥,為慢性痛風(fēng)石痛風(fēng)治療帶來新希望。
     1. 新型XO抑制劑: Febuxostat(FT)為特異性新型XO抑制劑,作用強(qiáng)于別嘌醇,主要通過肝臟代謝,不依賴腎排出,對(duì)輕中度腎功能不全者安全有效。
     Becker等報(bào)告,762例痛風(fēng)伴血尿酸≥8 mg/dl的患者分別接受FT 80 mg/d、120 mg/d或別嘌醇300 mg/d治療52周。2周時(shí),3組血尿酸降至≤6 mg/dl的患者比例分別為53%、62%和21%, FT療效顯著優(yōu)于別嘌醇(P<0.001),并且優(yōu)勢(shì)一直維持至治療結(jié)束。
     Schumacher觀察了FT對(duì)116例慢性痛風(fēng)患者的療效,為期4年。血尿酸≤6 mg/dl的患者比例從第1年的78% 增至第4年的90%。平均每年關(guān)節(jié)炎急發(fā)次數(shù)從第1年的0.22次降至第4年的0.18次。第4年時(shí)近2/3的患者痛風(fēng)石消失。不良反應(yīng)主要為肝功能異常,尚未報(bào)告有嚴(yán)重事件。
     2. 尿酸氧化酶:功能性尿酸酶缺乏者被認(rèn)為易感痛風(fēng)。在大多數(shù)哺乳動(dòng)物中,該酶將尿酸氧化為更可溶且易于排泄的尿囊素。一種生物合成的重組A黃曲尿酸酶(拉布立酶)已在歐美用于治療“治療—無效”痛風(fēng)。
     Richette報(bào)告,10例患者經(jīng)拉布立酶0.20 mg/kg/月靜注治療6個(gè)月后,平均血尿酸從治療前的(10.2±1.9)mg/dl降至<6 mg/dl。
     聚乙二醇尿酸酶(PEG-uricase)Ⅱ期臨床試驗(yàn)已在美國完成。共納入41例痛風(fēng)患者,為期12周,該藥可明顯而持續(xù)降低血尿酸。以上兩種制品均有發(fā)熱、貧血及過敏等不良反應(yīng)。
     3. 其他藥物:降壓藥氯沙坦和氨氯地平兼有降尿酸作用,由于作用較弱,常與其他降尿酸藥聯(lián)用。
     Feher報(bào)告,10例男性CTG患者使用別嘌醇300~900 mg/d治療≥3個(gè)月療效不佳后,加用降脂藥非諾貝特200　mg/d治療3周,血尿酸較前下降19%(P=0.004),膽固醇和甘油三酯水平亦下降。但停藥3周后血尿酸水平反跳。
     對(duì)CTG患者進(jìn)行降尿酸治療初期,往往激發(fā)關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作。為此,專家推薦,應(yīng)用降尿酸藥的同時(shí),聯(lián)用非類固醇類抗炎藥或秋水仙堿治療4~6周,近期有研究者主張延長至6個(gè)月。降尿酸治療目的是預(yù)防尿酸鹽結(jié)晶形成及增加結(jié)晶分解,使血尿酸降至4~6 mg/dl,并應(yīng)長期保持。
     痛風(fēng)是可治之病,但不要誤認(rèn)為緩解了急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎就是 “治愈”。堅(jiān)持低嘌呤飲食,忌酒(尤其是啤酒),改變不健康生活方式及提高依從性是對(duì)痛風(fēng)患者的基本要求。CTG患者應(yīng)首選降尿酸藥,但要避免劑量不足,目標(biāo)不明,療程不夠及隨訪不嚴(yán),并適當(dāng)聯(lián)用有降尿酸作用的降壓或降脂藥。期待不久的將來“治療—無效”痛風(fēng)患者也能從新的降尿酸藥中受益。

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