中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院感染科 竇曉光
    慢性乙型肝炎（乙肝）是我國發(fā)病率高、危害嚴(yán)重的傳染病之一，若得不到正確的治療，最終的結(jié)果均將發(fā)展為肝硬化和肝細(xì)胞癌。目前在我國盡管人群總的HBsAg攜帶率已經(jīng)降至7.18%，但20歲以上的成年人中，HBsAg的平均攜帶率仍高達(dá)10%左右，在這些人群中有相當(dāng)一部分是育齡期婦女。

    HBV的傳播途徑包括母嬰傳播（圍生期）、經(jīng)血液傳播（不安全注射）和性傳播。后兩種傳播途徑主要導(dǎo)致成人和年長兒間HBV的傳播，感染后發(fā)生慢性狀態(tài)或發(fā)展成慢性乙型的比例非常低（﹥5歲的﹤10%，1~5歲的20~25%），而母嬰傳播主要感染新生兒或嬰幼兒，他們中間﹥80%的人 成為慢性HBV感染者。因此，HBV母嬰傳播阻斷問題一直是我們面臨嚴(yán)重挑戰(zhàn)。

    母嬰傳播主要途徑主要有三個：（1）宮內(nèi)感染：主要發(fā)生于妊娠晚期，其機(jī)制可能涉及到妊娠晚期胎盤老化受損，孕母血流中的病毒突破胎盤屏障進(jìn)入胎兒血循環(huán)。有學(xué)者報道，HBV感染胎盤后，胎盤組織科出血纖維壞死、絨毛血管增生等病理變化，使胎盤屏障受損。（2）產(chǎn)時感染：指分娩過程中新生兒暴露于含HBV的母血或分泌物。這是最主要的傳播方式。（3）接觸感染：新生兒出生后與患者密切接觸。

    HBV是否可以可以造成宮內(nèi)感染？宮內(nèi)感染時免疫阻斷失敗的關(guān)系如何？首先我們知道HBV病毒顆粒僅有42nm，可自由通過胎盤，造成HBV的宮內(nèi)傳播，但是宮內(nèi)傳播部一定導(dǎo)致宮內(nèi)感染。宮內(nèi)傳播指的是HBV在宮內(nèi)通過胎盤進(jìn)入到胎兒體內(nèi)，新生兒出生后，在新生兒血循環(huán)中可以檢測到HBV-DNA及其相應(yīng)的抗原和抗體的存在，通常病毒僅在新生兒的血液循環(huán)內(nèi)存在3月左右，不能造成慢性HBV感染。而宮內(nèi)感染指的是HBV在胎兒內(nèi)定位并復(fù)制，新生兒成為慢性HBV感染者。HBV在組織內(nèi)的定位和復(fù)制是診斷宮內(nèi)感染的依據(jù)。絕大多數(shù)HBV陽性孕婦在妊娠期間所致的多為宮內(nèi)傳播，而非宮內(nèi)感染，這也使在分娩后用疫苗和HBIG聯(lián)合免疫阻斷母嬰傳播成為可能。僅僅有少數(shù)宮內(nèi)已經(jīng)感染了HBV的胎兒，即使生后24小時之內(nèi)進(jìn)行免疫阻斷，仍然不能獲得成功。

    母嬰傳播阻斷工作從90年代初已經(jīng)開始，當(dāng)初對于HBsAg的母親僅僅應(yīng)用乙肝血源疫苗進(jìn)行阻斷，﹥85%都獲得了成功。我科1988~1992年共對1392名HBsAg陽性孕婦進(jìn)行血源疫苗阻斷，成功率高達(dá)91.2%，由于當(dāng)時不能查HBV-DNA，這些孕婦中也包括一些非活動的HBsAg攜帶者。那么現(xiàn)階段為什么要重提母嬰的傳播阻斷問題？一方面近期大量文獻(xiàn)包括了關(guān)于聯(lián)合免疫阻斷的方面的研究，另一方面對于妊娠末期的孕婦口服抗病毒藥物阻斷或應(yīng)用HBIG提高阻斷成功率的研究質(zhì)疑較多。那么作為一名專業(yè)的傳染病或肝病工作者面對母嬰傳播阻斷我們不禁要問下列問題：

    1、 HBV母嬰垂直傳播能夠被有效地地阻斷嗎？
    2、 乙肝疫苗和HBIG聯(lián)合阻斷HBV母嬰傳播的成功率是多少？
    3、 HBV陽性母親母乳喂養(yǎng)可以增加新生兒感染的機(jī)會嗎？
    4、 孕婦妊娠后3月注射HBIG能提高新生兒HBV母嬰傳播率嗎？
    5、 高病毒載量的孕婦在妊娠后3月口服抗病毒藥物能夠降低傳播的風(fēng)險嗎？
    6、 孕婦HBV攜帶狀態(tài)口服抗病毒藥物（LAV和Ldt）的病毒學(xué)應(yīng)答率高于一般人群嗎？
    7、 口服的抗病毒藥物對于高病毒載量的處于免疫耐受期的孕婦的有效率是多少？在六周之內(nèi)是否可以將病毒降至﹤4log？

    要想回答這些問題，首先看一下各國指南的建議：

    我國《慢性乙肝防治指南》推薦的方法：乙肝疫苗和HBIG聯(lián)合免疫阻斷。具體方法為新生兒出生24小時內(nèi)盡早注射HBIG，最好在出生后12小時內(nèi)，越早越好，劑量＞100IU，同時在不同部位接種10微克重組酵母或20微克中國倉鼠目卵母細(xì)胞乙肝疫苗，可以達(dá)到95%以上的成功率。

    2009年歐洲肝病學(xué)會指南指出：對于妊娠終末期的HBsAg+，HBV-DNA＞=107IU/ml，采用LAV聯(lián)合HBIG和乙肝疫苗，可以降低宮內(nèi)和圍生期HBV感染，也可以考慮應(yīng)用TDF。

    2010我國指南 共識：
    1、 母嬰傳播史導(dǎo)致慢性肝炎的主要原因
    2、 當(dāng)孕婦ALT升高，DNA陽性時應(yīng)盡早抗病毒治療，目的防治肝炎發(fā)作導(dǎo)致肝功能失代償，同時也可以降低母嬰垂直傳播。
    3、 處于免疫耐受期的孕婦與其他免疫耐受期人群一樣，原則上不必抗病毒治療。
    4、 第一胎聯(lián)合阻斷失敗的孕婦在懷孕時應(yīng)及早抗病毒治療。
    5、 肝炎活動的孕婦，孕3月后可開始抗病毒治療更安全。
    6、 孕婦抗病毒藥物選擇：拉米夫定、替比夫定或替諾福韋。
    7、 孕婦ALT正常，DNA＞=107IU/ml，可以在懷孕晚期口服抗病毒藥物，如果病毒可以被抑制，感染的機(jī)會將會降低。
    8、 母親DNA＜108copy/ml聯(lián)合免疫可以全部阻斷成功。

    爭議：
    1、 母乳喂養(yǎng)是否安全？
    母乳喂養(yǎng)是否安全？研究發(fā)現(xiàn)HBeAg陽性母親，多數(shù)母乳中可以查到乙肝病毒DNA，理論上推測病毒可能通過嬰兒破損的口腔或消化道粘膜進(jìn)入體內(nèi)，從而可能引起小孩被感染，因此認(rèn)為母乳有危險，反對母乳喂養(yǎng)。然而，也有不少臨床的研究卻發(fā)現(xiàn)即使母乳中可以查到乙肝病毒，但實(shí)際上并沒有引起新生兒感染，主張母乳喂養(yǎng)。目前公認(rèn)的是可以母乳喂養(yǎng)。
指南建議：經(jīng)過規(guī)范的聯(lián)合免疫后，可以母乳喂養(yǎng)。

    2、 懷孕后期注射HBIG可以提高阻斷的成功率嗎？
    在我國以婦產(chǎn)科醫(yī)生和婦幼保健人員為主的醫(yī)務(wù)工作者經(jīng)研究認(rèn)為注射HBIG可以減少母嬰傳播的機(jī)會，因此主張?jiān)谠泻笃谧⑸銱BIG。然而文獻(xiàn)報告的均為我國的研究，且缺乏隨機(jī)對照的研究，加之世界衛(wèi)生組織及我國衛(wèi)生部也都沒有建議用上述方法預(yù)防HBV的母嬰傳播。另一方面妊娠婦女即使應(yīng)用HBIG是否可以中和病毒？是否會導(dǎo)致HBV免疫逃逸株的產(chǎn)生？如果該免疫逃逸株在人群中傳播，現(xiàn)在的乙肝疫苗就無法發(fā)揮預(yù)防作用？因此，不建議孕婦注射HBIG來阻斷。

    3、 孕婦是否可以通過用藥來預(yù)防乙肝的母嬰傳播？
    高病毒載量的孕婦口服LAV等抗病毒藥物是否更提高阻斷的成功率尚有爭議，但阻斷失敗者均為高病毒載量的孕婦這一點(diǎn)已經(jīng)成為共識，接下來的問題是HBsAg+的孕婦有多少DNA+？其中多少高病毒載量的？高病毒載量的孕婦口服LAV能在1月的時間內(nèi)將病毒降至低水平嗎？停藥后會給孕婦帶來疾病發(fā)作的風(fēng)險嗎？孕婦發(fā)生耐藥的風(fēng)險會增加嗎？會給后續(xù)治療帶來困難嗎？

    我國第四軍醫(yī)大學(xué)邵教授，2011年（J Med Virol，2011,83（5）：791-5）報告了214例母親HBsAg陽性，新生兒聯(lián)合阻斷失敗率為4.7%（10/214），失敗的母親DNA均為高水平。美國CDC的調(diào)查表明，由于治療的醫(yī)生不同（肝病、傳染病、婦產(chǎn)科醫(yī)生、兒科醫(yī)生）對于HBsAg陽性的額孕婦的處理意見不同，共識是兩盒免疫阻斷，同時有給抗病毒藥物的，有知道哺乳的。

    美國加州Natalie H報告（Curr Hepat Rep.2010,9（4）：197-204），如果不阻斷，90%的HBsAg+母親所生的新生兒可以感染HBV，而兒童會降至20~30%，成人僅僅＜5%。母嬰傳播主要發(fā)生在產(chǎn)時，因?yàn)榭梢栽谏�后被阻斷。阻斷的失敗�?~7%，失敗的主要原因是孕婦高病毒載量＞108log/ml，是否給予抗病毒治療尚未達(dá)到共識。

    我國研究徐為民的多中心、隨機(jī)、安慰劑對照研究，150例符合高病毒載量＞1000MEQ/ml，1MEG=106copies，在聯(lián)合免疫阻斷的基礎(chǔ)上，56例26~30周開始口服LAV，59做對照。結(jié)果生后52周嬰兒HBsAg，HBsAb、DNA在LAV和安慰劑組分別為18%、84%、20%；39%、46%、61%。結(jié)論LAV可阻斷高病毒載量母嬰傳播。問題主要是脫落的病例太多，治療組13%，對照組31%，失訪的病例均記為無效，就不具有權(quán)威性power=53%，HBsAb產(chǎn)生率太低，是否注射了2、3針疫苗？DNA下降快，4周從2220±1610.9降到41.7±177；有效可能與ALT有關(guān)，0.4~5.3XULN荷蘭Yanssen在2003年報告對于HBV-DNA＞1.2X109log/ml的孕婦，在最后1月口服LAV，8例中有1例阻斷失敗（12.5%），未服藥組28%失敗（7/25），但例數(shù)較少。J Viral Hepat，2003,10（4）：294-7。

    2009年澳大利亞學(xué)者Wiseman，在Med J Aust 190（9）：489-92上報告了2002-2008全國母嬰阻斷的前瞻性研究。313例HBsAg+，其中DNA+213（68%），29%為e抗原+，9月兒檢測，138個怒親DNA陽性者被檢測，僅僅有4個嬰兒HBsAg和DNA都陽性，主要原因是疫苗和HBIG的免疫逃逸，母親DNA＜108copyde全部阻斷成功。

    美國CDC2009年報告阻斷失敗的主要原因是HBIG和疫苗的量及注射的時間＞12Hrs。
    荷蘭胃腸病學(xué)會的指南建議孕婦DNA＞109,32周開始口服LAV。
    瑞士2010多中心研究2005-2006的141例接受聯(lián)合免疫的，HbsAg+母親，新生兒阻斷100%。
    2010,14（7）：e622-34，Int J Inf Dis上發(fā)表的匯總37RCT研究（中英文），納入5900個新生兒，阻斷成功率＞90%，高病毒載量口服藥物安全、有效。 

    總之，HBV母嬰傳播阻斷仍存在很多問題，我們也始終面臨很多挑戰(zhàn)。相信通過廣大醫(yī)務(wù)人員的努力，通過孕婦HBsAg篩查及新生兒聯(lián)合免疫阻斷，最終將徹底控制慢性乙型肝炎。

TAG：HBV母嬰傳播 母嬰傳播