重視利巴韋林在慢性丙型肝炎抗病毒治療中的應用

來源：《中華肝臟病雜志》作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2007/2/27 16:42:00

重視利巴韋林在慢性丙型肝炎抗病毒治療中的應用

謝堯李明慧

【關鍵詞】肝炎，丙型，慢性；利巴韋林；干擾素

The importance of using ribavirin in treating chronic hepatitis C XIE Yao, LI Ming-hui.

【Key words】 Hepatitis C, chronic; Ribavirin; Interferon

【First author’s address】 First Department of Hepatitis, Beijing Ditan Hospital, Beijing 100011, China

Email: xieyao@public.bta.net.cn

當前干擾素是對慢性丙型肝炎治療有確切抗丙型肝炎病毒（HCV）作用的藥物，但單獨使用普通干擾素治療，僅有16%～20%的患者取得持續病毒應答（sustained virologic response, SVR）[1]，雖然開發的聚乙二醇化干擾素克服了普通干擾素存在的皮下注射后快速吸收、血清濃度波動大、系統分布廣、腎臟清除率高和血清半衰期短，使得抗病毒程度不充分等缺陷，但也只能將SVR提高到30%～42%[2，3]，即使增加聚乙二醇化干擾素的劑量也難以顯著提高應答率。

利巴韋林是1970年合成的一個鳥嘌呤類似物，有抗RNA和DNA病毒的活性，但在HCV的抗病毒治療，僅能使不到一半的患者有降丙氨酸氨基轉移酶作用，即使延長治療時間，對HCV也無清除作用。1998年完成的4個大型隨機對照的臨床結果表明，利巴韋林與干擾素的聯合應用，無論是對初治患者還是干擾素治療后復發患者的再治療，可顯著提高抗HCV治療的療效。雖然利巴韋林與干擾素聯合治療時，對病毒動力學改變的第一相和第二相無作用，但確可減輕干擾素應用間歇期病毒水平的反彈，這一作用與血液利巴韋林的濃度和半衰期相關，有報道，當血液濃度達到15μmol/L時，即使對基因1型的高病毒載量者也能達到90%的SVR[4]。

在干擾素聯合利巴韋林抗HCV的治療中，利巴韋林作用的可能機制為：(1)細胞內磷酸化的利巴韋林產物可輕度的抑制HCV NS5B RNA多聚酶的活性。(2)作為病毒的誘變劑，導致病毒基因組的編碼錯誤，降低感染性病毒的產生。(3)抑制宿主次黃嘌呤核苷單磷酸脫氫酶的活性，導致細胞內三磷酸鳥苷池的耗竭，影響病毒RNA的合成。(4)更主要的是利巴韋林有免疫調節作用，能使病毒免疫應答從Th2型轉向Th1型，增加Th1型細胞因子（白細胞介素2、干擾素γ）和腫瘤壞死因子α的產生，抑制諸如抗體介導的細胞毒一類的體液免疫應答，從而增加宿主T淋巴細胞介導的免疫應答，增加病毒感染細胞的清除，這是利巴韋林提高抗HCV治療SVR的主要機制。

干擾素聯合利巴韋林治療可對干擾素初治者、復發者和無應答者再治療慢性丙型肝炎無持續應答的危險性分別降低26%、33%和11%，并有助于組織學的改善[6]。雖然普通干擾素治療慢性丙型肝炎的SVR僅有16%～20%，但聯合利巴韋林的應用可將療效提高至35%～40%。利巴韋林僅輕度提高治療結束時的病毒應答率，但可將SVR提高1倍。有研究顯示，單用聚乙二醇化干擾素、普通干擾素＋利巴韋林和聚乙二醇化干擾素＋利巴韋林抗HCV治療結束時的病毒應答率分別為59%、52%和69%,對總體患者，聚乙二醇化干擾素α-2a＋利巴韋林的持續應答率最高(56%),普通干擾素＋利巴韋林（44%）高于聚乙二醇化干擾素單藥治療（29%）。對基因1型高病毒載量者，普通干擾素＋利巴韋林治療的SVR（33%）也顯著高于聚乙二醇化干擾素單藥治療（13%）[6]。結果提示，利巴韋林主要增加持續應答率，降低治療結束后的復發。因此不能以治療結束時的病毒應答率情況而懷疑利巴韋林的作用。對于普通干擾素的治療，特別是聚乙二醇化干擾素的治療，無論是從經濟學和療效考慮應注重聯合使用利巴韋林。而對于慢性丙型肝炎患者的普通干擾素抗病毒治療，更應聯合利巴韋林治療。

利巴韋林對治療過程中病毒的動力學變化是HCV基因型依賴的，干擾素和利巴韋林的協同抗病毒作用主要體現在基因1型患者。對基因1型患者，高劑量利巴韋林的治療可獲得最大的SVR，標準聚乙二醇化干擾素用量和48周療程的條件下，利巴韋林的應用劑量與SVR正相關，而對基因2、3型則未發現這種相關性，標準劑量的和低劑量的利巴韋林，不影響SVR[7]。因此，對基因1型HCV的抗病毒治療,利巴韋林的用量應進行個體化原則。聚乙二醇化干擾素＋利巴韋林的抗HCV治療中指出對基因1型，體重<75kg者，利巴韋林的用量為1000mg/d，體重>75kg者，利巴韋林用量為1200mg/d[6]。而歐洲的意見為體重<65kg為800mg/d，65～85kg為1000mg/d，>85kg為1200mg/d。美國的推薦意見為，與聚乙二醇化干擾素聯合治療，利巴韋林的固定用量為800mg/d，那是出于對利巴韋林的不良反應考慮。中國慢性丙型肝炎患者的HCV基因型，約80%為基因1型，但尚無中國慢性丙型肝炎患者的利巴韋林用量推薦意見。

利巴韋林的應用存在一定的不良反應，有些患者難以完成整個療程。利巴韋林的主要不良反應在于紅細胞缺乏脫磷酸化的酶，造成利巴韋林磷酸鹽在紅細胞內堆積，抑制三磷酸腺苷依賴性的物質利用，影響細胞的氧化呼吸，通過血管外融血，縮短紅細胞的半衰期，造成可逆性的溶血性貧血。這種不良反應的發生有很大的個體差異，應當嚴密監測不良反應的發生，需要根據HCV基因型、治療過程中病毒載量的動力學變化，進行利巴韋林用量的選擇和劑量調整。有研究顯示，即使在聚乙二醇化干擾素+利巴韋林治療24周獲得病毒學應答的患者，停止利巴韋林的治療將顯著增加治療過程中病毒的反彈和治療結束后病毒的復發率，因此，在治療過程中，切不可因不良反應的發生而斷然停止利巴韋林的治療，應根據患者的不良反應的程度，在不影響療效的基礎上對患者進行恰當的處理，否則將顯著降低抗病毒療效。對因不良反應的發生而需要調整利巴韋林劑量者，最好在患者獲得病毒學應答以后再進行減量，在20周后降低利巴韋林用量將不影響SVR的發生，但應當全程治療[8]。

由于利巴韋林的聯合應用可顯著提高普通干擾素或聚乙二醇化干擾素抗HCV治療的療效，不論從經濟學和療效考慮應注重利巴韋林與干擾素的聯合使用，但應根據HCV基因型、患者體重進行利巴韋林劑量選擇，而對其不良反應的發生的處理可根據治療過程中病毒的應答情況進行劑量調整，完成整個療程，以期獲得SVR的最大幾率。

參考文獻

1Di Bisceglie AM, Hoofnagle JH. Optimal therapy of hepatitis C. Hepatology, 2002, 36(5 Suppl 1): S121-S127.

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3Xu DZ, Xie Y, Lu ZM, et al. Randomized,Open-label and active controlled study of PEG-IFNα-2a in the treatment of chronic hepatitis C in China. Zhonghua Chuanranbing Zazhi, 2004, 22: 221-224.

徐道振,謝堯,陸志檬,等.聚乙二醇干擾素α-2a與干擾素α-2a治療慢性丙型肝炎療效、安全性的評估.中華傳染病雜志,2004,22:221-224.

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