腹水是肝硬化最常見的失代償期表現，并標志著不良轉歸。而自發性細菌性腹膜炎（SBP）系致病菌經腸道血液或淋巴系統引起的腹腔感染，是肝硬化腹水患者的一種常見而嚴重的并發癥，也是導致患者死亡的常見原因。有關其防治一直是臨床研究的熱點和難點，涉及肝硬化腹水的防治、SBP的防治及白蛋白在肝硬化腹水中的應用等方面。

　　1、腹水防治新認識

　　2012年美國肝臟病研究協會（AASLD）肝硬化腹水指南將腹水的治療選擇分為一線、一線及三線3個層次，其核心是一線治療，包括病因治療（如抗病毒治療及戒酒等）、飲食限鈉、利尿劑及進仃肝移植評估等，同時建議對腹水患者慎用非甾體類抗炎藥、作用于腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）的藥物及阝受體阻斷劑。

　　目前研究認為，肝硬化患者血鈉濃度與頑固性腹水、SBP、肝性腦病及肝腎綜合征密切相關。其中，低鈉血癥可見于近半數失代償期肝硬化，而低鈉血癥及水鈉潴留又成為頑固性腹水的重要原因，故從源頭上處理低鈉血癥是預防頑固性腹水的一個關鍵措施。

　　長期以來，利尿是肝硬化腹水的主要處理方法，但常常存在不應答的問題，其原因包括肝硬化患者腎近曲小管的鈉重吸收增加，而在亨利氏袢升段被阻止吸收的鈉到達腎小管遠端時，在醛固酮作用下被重吸收。此外，其他些因素也會產生利尿劑抵抗，如流量降低、低蛋白血癥、蛋白尿、藥物（如非甾體類抗炎藥）作用等。普坦類藥物作為一類精氨酸加壓素V2受體阻滯劑，可通過選擇性阻斷集合管主細胞V2受體，促進自由水的排泄，這與傳統的利尿劑不同，普坦類在健康人體不增加尿鈉排出，且治療時無需限水限鹽，短期（1個月）治療安全目前，普坦類藥物僅托伐普坦被批準用于肝硬化低鈉血癥，美國食品與藥物管理局(FDA)和中國SFDA均批準用于治療肝硬化低鈉血癥。我國2012年新版《肝衰竭診治指南》也明確提出托伐普坦已成為治療低鈉血癥及頑固性腹水的新方法。

　　然而，2013年1月，美國FDA曾發布托伐普坦有潛在肝損傷風險的警告，建議患者用托伐普坦應不超過30日，且提示有潛在肝病的患者不應服用該藥。其警告源于托伐普坦治療常染色體顯性多囊腎病（ADPKD）的臨床試驗兒該研究為期3年，納人患者15例，其中有3個托伐普坦治療患者ALT顯著升高，并伴隨具有臨床意義的血清總膽紅素升高。在ADPKD臨床試驗中，使用的托伐普坦的劑量為120 mg/d，遠高于目前批準的低鈉血癥的推薦劑量15～60 mg/d。值得一提的是，在肝硬化臨床試驗與出現問題的AKPKD治療完全不同，在肝硬化患者使用的劑量非常小，一般15 mg/d，有時只有7.5 mg/d，且均是短期用藥，一般只有5-7d，在有些患者甚至更短。短時間內用藥導致藥物性肝細胞損傷的可能性極小，特別是有患者停藥后ALT異常增高，可能與用藥無關，極可能系由血容量變化所引起。這是因為終末期肝病患者的血容量變化不僅可導致肝損傷，也可導致急性腎損傷。故在臨床上要注意控制患者的血容量變化，建議從小劑量開始，在肝功能特別差的患者應避免使用。同時，目前國內外關于托伐普坦用于肝硬化低鈉血癥的研究均提示短期（30d以內）應用是安全有效的。因此，尚不能全盤否定托伐普坦的臨床治療作用，更何況在臨床實踐中，一般病人也無須連續使用超過1個月。

　　因此，結合我國國情，我們提出在肝衰竭低鈉血癥及頑固性腹水患者在應用托伐普坦時應注意以下幾點：①選擇合適的病人，評估利弊，合理規范應用，避免在嚴重肝衰竭及重度肝損傷的患者中使用；②使用托伐普坦時，同時繼續其他基礎治療；③如有風險，可從小劑量開始，逐漸增加劑量；④用藥中要注意控制患者的血容量變化，密切觀察肝功能等變化。無獨有偶，2013年8月22日日本已經通過了有關肝硬化水腫的蘇麥卡（托伐普坦的惟一商品名）應用適應證，與我國學者的主流認識相一致。總之，托伐普坦在肝硬化腹水中的應用仍有待進一步臨床研究，以不斷總結經驗。

　　2、SBP防治新認識

　　一旦發生SBP，將導致病情加重或惡化。如未經及時有效的治療，病死率較高，故早期診斷、早期治療將有助于降低病死率。由于SBP的臨床表現缺乏特異性，多數患者起病隱匿，故積極主動尋找腹水感染的證據顯得非常重要。腹腔穿刺行腹水常規檢查是診斷SBP的基本依據，亦是早期診斷腹水感染的關鍵措施，在2010年歐洲肝臟研究學會（ESAL）指南中也已明確指出同樣的建議。

　　在臨床實踐中，腹水細菌培養陽性率不超過30％，且存在污染的可能性較大。腹水細菌培養陽性率不高的原因可能與腹水的抽取量、時機及標本處理等有關。根據我們的臨床經驗，有以下幾點體會與大家分享罔：第一是“晃，腹水患者運動較少，細胞會沉積下來，因此我們在進行腹水穿刺前都會晃一晃患者的腹部，以達到混勻腹水的目的；第二是“快”，取得腹水后要盡快送檢，否則放置時間過久，感染的腹水會發生凝固或沔染，增加培養的難度；第三是“多，應盡可能選擇多項指標、多種方法來進行檢驗，這些方法包括白細胞酯酶、彈性蛋白酶、微陣列及PCR法等檢測；第四是“寬，對于高度懷疑SBP的患者，建議把診斷標準放得寬一點。

　　其原因一是重癥肝病患者免疫應答不足，致使炎癥細胞滲出不足，一是這些患者常因出現SBP前己有明顯的腹水，致使滲出的炎癥細胞發生稀釋現象。我科曾多次總結此類患者，發現非典型病例較多，故提出有關將腹水中性多核粒細胞（PMN）放寬至≥100×106/L的診斷意見此外，對于厭氧菌培養的問題，目前技術上還存在一些局限性。因此，應該采取多種診斷技術和治療手段來解決腹水感染的問題；第五是“長”，考慮到在慢性肝病基礎上發生的SBP極易復發，以至于已形成一個專用名詞叫難治性細菌性腹膜炎，故提出適當延長治療療程，或采用降階梯抗感染療法處理。

　　值得注意的是，對于SBP患者，預防是關鍵由于SBP與細菌易位有關，預防SBP是基于口服腸道不能吸收或吸收不良的抗生素來進行選擇性腸道革蘭陰性菌群的凈化諾氟沙星和復方新諾明作為線預防用藥得到推薦。當然，預防性用藥也存在一定的憂慮，即長期用藥可誘導產生耐藥，其次是發生二重感染（如真菌感染）。因此，預防性用藥應局限于容易發生SBP或其他革陰性菌感染的患者預測SBP發生的風險因素包括：①腹水白蛋白濃度低于10g/L；②既往感染SBP病史；③出現并發癥，如上消化道出血；④腹水中蛋白質低的高血清膽紅素和血小板下降。因此，對于肝硬化腹水患者須充分考慮以上所有風險因素，同時針對不同情況，如肝硬化合并上消化道出血、有無SBP病史等對應用抗生素預防的必要性進行有效的評估。

　　3、應用白蛋白的新認識

　　白蛋白具有結合多種分子的能力，維持血漿膠體滲透壓是其最突出的特性研究發現，白蛋白還具有抗氧化免疫調節、止血穩定血管內皮細胞及促進代謝等多種功能。據此，目前提出一個新的概念，即“有效白蛋白濃度”，意為血漿白蛋白濃度并不能反映其功能。

　　白蛋白維持膠體滲透壓的能力可抵消有效動脈血容量的減少，從而改善血管收縮系統活化，進而改善組織器官灌注。一項隨機非盲法驗證表明，長期輸注白蛋白可提高患者的生存率，并減少腹水復發的風險，說明白蛋白在控制腹水形成的過程中也是有益的同時，功能性白蛋白還可改善患者的內皮功能障礙，而作為一種抗氧化劑，白蛋白還可對抗氧化應激和保護多器官衰竭帶來的損害。此外，白蛋白可促進宿主免疫功能，對抗細菌感染。SBP通常合并有全身炎癥反應，即使腹水細菌被成功的消除，仍可觸發肝臟和血液動力學功能惡化，繼而進展為名器官衰竭。有報道，抗生素聯合白蛋白較單一使用抗生素能顯著提高抗生素的抗菌療效。數個研究及新近的一項薈萃分析評估了在SBP過程中輸注白蛋白的療效。研究發現，給予白蛋白及抗生素，可減少腎衰竭的發生，并降低病死率。這一發現提示，對病情嚴重的肝硬化患者輸注白蛋白會有更大的好處。實際上，這些研究已表明，輸注白蛋白對肝硬化腹水患者肯定是受益的。

　　總之，對于肝硬化腹水患者，除了常規的病因治療、飲食限鈉、利尿劑及進行肝移植評估等外，普坦類藥物如托伐普坦已成為肝硬化腹水治療的一個新途徑。SBP是肝硬化腹水的常見并發癥。在高危人群中，早期明確診斷和及時處理可改善患者預后。白蛋白是一種具有多種生物學功能的蛋白質，更多的研究顯示，白蛋白在肝硬化腹水患者中顯示出較大的應用價值。

　　資料來源：摘自《實用肝臟病雜志》2014年7月第17卷第4期

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