乙肝研究領(lǐng)域還存在諸多亟待解決的問(wèn)題。由于西方國(guó)家乙肝流行率低，而亞太地區(qū)、尤其是我國(guó)的乙肝流行率仍維持在較高的水平。因此，只能依靠亞太地區(qū)的科研工作者來(lái)解決這些問(wèn)題，具體說(shuō)來(lái)包括以下7大問(wèn)題。

　　1 兒童慢性乙肝的治療策略是什么？治療的應(yīng)答情況如何？

　　由于藥品注冊(cè)的原因，現(xiàn)有已上市治療慢性乙肝的抗病毒藥物，多數(shù)未被批準(zhǔn)用于治療兒童乙肝患者。因此，針對(duì)兒童慢性乙肝的治療藥物較為欠缺，特別是在我國(guó)。原因在于，目前批準(zhǔn)治療慢性乙肝的藥物大多尚未完成在兒童受試者中的臨床研究，因此無(wú)法提供可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

　　2 如何利用無(wú)創(chuàng)肝纖維化評(píng)估手段（血清或生物物理手段）評(píng)估肝病的嚴(yán)重程度？以及如何用其對(duì)經(jīng)治患者或未經(jīng)治療的人群進(jìn)行長(zhǎng)期的跟蹤隨訪？

　　評(píng)估肝纖維化程度對(duì)選擇抗病毒治療的人群以及評(píng)估抗病毒療效都非常關(guān)鍵。

　　肝活檢因其有創(chuàng)性而限制了臨床應(yīng)用。無(wú)創(chuàng)肝纖維化評(píng)估手段，特別是Fibroscan對(duì)嚴(yán)重肝纖維化的判斷有很好的評(píng)估效能，但目前還沒(méi)有無(wú)創(chuàng)肝纖維化評(píng)估手段在抗病毒治療過(guò)程中的動(dòng)態(tài)變化研究。

　　我們?cè)趪?guó)家科技重大專項(xiàng)的支持下，開(kāi)展了抗病毒治療過(guò)程中肝活檢與無(wú)創(chuàng)肝纖維化（包括血清學(xué)指標(biāo)和Fibroscan）的動(dòng)態(tài)變化臨床研究，相信該研究將促進(jìn)這一領(lǐng)域的發(fā)展并提供重要的數(shù)據(jù)支持。

　　3 HBsAg定量在疾病自然史、療效預(yù)測(cè)和個(gè)體化治療方面有何價(jià)值？

　　近年來(lái)，HBsAg定量檢測(cè)受到廣泛關(guān)注，并已有一些關(guān)于其在疾病自然史、干擾素治療療效預(yù)測(cè)方面的研究報(bào)告，也開(kāi)始了HBsAg定量檢測(cè)在個(gè)體化治療方面的探索，但仍需要更多的臨床研究，尤其是更高等級(jí)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來(lái)驗(yàn)證其臨床應(yīng)用價(jià)值。

　　中國(guó)臺(tái)灣研究顯示，對(duì)于HBV載量較低（<2000 IU/ml）的患者，HBsAg水平有助于預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。

　　長(zhǎng)期隨訪研究發(fā)現(xiàn)，HBsAg<100 IU/ml患者發(fā)生HBsAg清除的機(jī)會(huì)將大幅增加，但這些研究結(jié)果還有待進(jìn)一步證實(shí)。

　　長(zhǎng)效干擾素治療乙肝的隊(duì)列回顧性分析顯示，在干擾素治療12周或24周時(shí)，HBsAg水平能夠預(yù)測(cè)患者停藥后的持久應(yīng)答情況。

　　2009年我們啟動(dòng)的一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照臨床研究，通過(guò)監(jiān)測(cè)Peg-IFN α-2a治療24周時(shí)的HBsAg水平來(lái)調(diào)整治療方案，以便探索個(gè)體化治療策略。該研究的治療和隨訪仍在進(jìn)行中，預(yù)計(jì)2013年下半年報(bào)告最終研究結(jié)果。

　　4 如何通過(guò)聯(lián)合治療提高治療應(yīng)答率？何為最佳的聯(lián)合治療方案？

　　近年來(lái)，學(xué)術(shù)界對(duì)干擾素聯(lián)合核苷（酸）類藥物的討論一直沒(méi)有停止過(guò)。2005年，Peg-IFN α-2a聯(lián)合拉米夫定的隨機(jī)、對(duì)照研究證實(shí)，聯(lián)合治療可以增加治療過(guò)程中的病毒抑制，但不能提高持久應(yīng)答率。后續(xù)有關(guān)干擾素聯(lián)合其他核苷（酸）類藥物的臨床研究，都未能提供足夠的證據(jù)證明聯(lián)合治療可以帶來(lái)更多獲益。盡管如此，聯(lián)合治療問(wèn)題仍是被熱議的話題。

　　有關(guān)兩種核苷（酸）類藥物聯(lián)合治療慢性乙肝的問(wèn)題，已有足夠的證據(jù)表明，不具備交叉耐藥的兩種藥物聯(lián)用，可增強(qiáng)抗病毒效果，并降低耐藥發(fā)生率。

　　我們近期組織完成的EFFORT研究，為此提供了很好的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。這項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)，對(duì)于經(jīng)24周替比夫定治療未獲早期病毒學(xué)應(yīng)答的患者，聯(lián)用阿德福韋酯可顯著增強(qiáng)病毒抑制，并可顯著降低耐藥發(fā)生率。

　　5 何為核苷（酸）類藥物的停藥標(biāo)準(zhǔn)？如何優(yōu)化指標(biāo)以降低停藥后復(fù)發(fā)率？

　　目前乙肝治療指南已對(duì)核苷（酸）類藥物的停藥標(biāo)準(zhǔn)給予了推薦意見(jiàn)，但還相對(duì)缺乏有關(guān)停藥后復(fù)發(fā)的資料。

　　初步研究數(shù)據(jù)顯示，按照現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)實(shí)現(xiàn)停藥的患者，在停藥后1年內(nèi)出現(xiàn)病毒學(xué)反彈的患者比例將近80%，出現(xiàn)生化學(xué)反彈的患者比例約為30%。

　　如何實(shí)現(xiàn)更為安全的停藥以及如何降低停藥后復(fù)發(fā)率，還需要通過(guò)更多的探索來(lái)優(yōu)化現(xiàn)有的停藥標(biāo)準(zhǔn)。

　　6 將來(lái)是否會(huì)出現(xiàn)新的針對(duì)其他靶點(diǎn)的抗乙肝病毒藥物？

　　近十年來(lái)，乙肝抗病毒治療領(lǐng)域已取得重要進(jìn)展。

　　目前市場(chǎng)上已有抗病毒藥物包括普通干擾素、Peg-IFN、拉米夫定、阿德福韋酯、替比夫定和恩替卡韋。歐洲和美國(guó)乙肝治療指南推薦替諾福韋酯作為治療慢性乙肝的一線用藥，目前已廣泛用于臨床。

　　我國(guó)已完成替諾福韋酯Ⅲ期注冊(cè)臨床研究結(jié)果分析，希望藥審部門(mén)盡快批準(zhǔn)這一強(qiáng)效、低耐藥的抗病毒藥物用于慢性乙肝治療！特別是在我國(guó)，存在大量對(duì)核苷（酸）類藥物耐藥和應(yīng)答不佳的患者，因而亟需替諾福韋酯的盡早上市。

　　除了干擾素屬于免疫調(diào)節(jié)劑外，其他藥物所針對(duì)的靶點(diǎn)都是HBV聚合酶。未來(lái)5~10年，治療慢性乙肝的新藥研發(fā)工作仍有可能進(jìn)展緩慢，這一點(diǎn)與丙肝治療領(lǐng)域形成了鮮明對(duì)比——目前，用于治療丙肝的小分子藥物，已在國(guó)外上市的有2種，處于研發(fā)階段的藥物種類達(dá)幾十種之多。

　　從未來(lái)發(fā)展趨勢(shì)看，近期剛剛發(fā)現(xiàn)的HBV肝細(xì)胞受體，將對(duì)未來(lái)藥物研發(fā)產(chǎn)生重要影響。國(guó)內(nèi)已經(jīng)準(zhǔn)備啟動(dòng)針對(duì)HBV核心蛋白合成抑制劑的臨床研究。

　　7 宿主基因組學(xué)與乙肝有何關(guān)系？如何利用這種相關(guān)性來(lái)更好地治療乙肝？

　　宿主基因組學(xué)研究與丙肝治療及疾病預(yù)后的關(guān)系已得到眾多研究的證實(shí)；而有關(guān)宿主基因組學(xué)與乙肝的相關(guān)性問(wèn)題，還尚未得以闡明。

　　目前已有大量正在進(jìn)行的相關(guān)研究，例如香港和荷蘭進(jìn)行的合作研究，發(fā)現(xiàn)了與長(zhǎng)效干擾素治療應(yīng)答相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性（SNP）位點(diǎn)；意大利研究者發(fā)現(xiàn)了與HBsAg消失相關(guān)的SNP位點(diǎn)。這些研究結(jié)果還需要更多、更大樣本量的研究加以證實(shí)。

　　相信未來(lái)可以實(shí)現(xiàn)基于宿主基因組學(xué)的個(gè)體化治療目標(biāo)。

　　（來(lái)源：中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)）

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