乙型肝炎病毒是一種嚴(yán)重影響人類健康的病原體，也是引發(fā)慢性乙型肝炎(慢乙肝)的元兇。復(fù)旦大學(xué)23日披露，該校基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)科研人員通力合作攻克乙肝取得最新研究成果。該成果揭示了乙肝病毒在患者體內(nèi)不為人知的“生活方式”。

　　該研究由復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)分子病毒學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室袁正宏課題組與復(fù)旦大學(xué)附屬公共衛(wèi)生臨床中心(以下簡稱“公衛(wèi)中心”)科學(xué)研究部慢性乙型肝炎研究組、肝炎科、病理科共同合作完成。

　　最新一期Journal of Clinical Investigation雜志在線發(fā)表了該研究論文“In situ analysis of intrahepatic virological events in chronic hepatitis B virus infection”(《慢性乙型肝炎病毒患者肝內(nèi)病毒學(xué)事件的原位分析》)。

　　根據(jù)國際衛(wèi)生組織2015年最新估計(jì)，全球約有2.4億慢乙肝患者，大多分布在低收入及中等收入國家，每年約有65萬患者死于慢乙肝感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝細(xì)胞癌。在中國，現(xiàn)有9300萬慢乙肝感染者。研究人員表示，在肝硬化和肝細(xì)胞癌患者中，由乙肝病毒引發(fā)的比例分別高達(dá)60%和 80%。隨著中國乙肝疫苗接種的推行，嬰幼兒的乙肝陽性率有了大幅度的降低。然而，對于其他已經(jīng)感染病毒者，仍缺乏徹底治愈的療法，給大量家庭帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和健康威脅。

　　據(jù)介紹，大量臨床與基礎(chǔ)研究表明，慢乙肝長期遷延不愈的根本原因在于乙肝病毒共價(jià)閉合環(huán)狀DNA (cccDNA)在肝內(nèi)的長期存在以及隨之造成的病毒表面抗原血癥。由于cccDNA在慢乙肝患者肝臟中的水平極低，傳統(tǒng)分子生物學(xué)方法不僅檢測困難，而且無法顯示其組織內(nèi)分布特點(diǎn)。

　　在袁正宏研究員指導(dǎo)下，公衛(wèi)中心科學(xué)研究部張小楠博士成功建立了一種能夠在組織水平顯示cccDNA分布的原位雜交技術(shù)。研究組將該原位雜交與乙肝病毒主要抗原的免疫組織化學(xué)染色結(jié)合，獲得了病毒核酸與蛋白質(zhì)的綜合圖像。研究進(jìn)一步證實(shí)，經(jīng)過一年以上抗病毒治療的患者肝細(xì)胞內(nèi)仍存在乙肝病毒的 ccc DNA。

　　研究組提出在單細(xì)胞水平乙肝病毒存在“抗原富集期”、“DNA富集期”和“潛伏期”的“三階段”假說，推測患者體內(nèi)肝細(xì)胞生理水平和病毒復(fù)制活躍度的變化可以導(dǎo)致這三個(gè)階段的相互轉(zhuǎn)換。該假說在單細(xì)胞水平描述了病毒生活周期的復(fù)雜變化模式，豐富了學(xué)術(shù)界對乙肝病毒肝內(nèi)生活史的認(rèn)識(shí)，為進(jìn)一步針對患者不同病情設(shè)計(jì)清除乙肝病毒ccc DNA的新策略提供了理論基礎(chǔ)。

　　據(jù)袁正宏介紹，該研究建立的乙肝病毒cccDNA原位雜交技術(shù)不僅對深化重要的基礎(chǔ)研究具有較大價(jià)值，同時(shí)也具有廣闊的應(yīng)用前景。該方法可以用來監(jiān)測慢乙肝患者抗病毒治療后cccDNA的清除情況，從而為評價(jià)抗病毒藥物清除病毒的潛力提供了重要的技術(shù)平臺(tái)。目前，研究組正著手該方法的進(jìn)一步開發(fā)，將其作為乙肝病毒分子病理檢測方法進(jìn)行推廣應(yīng)用，為臨床醫(yī)師綜合評價(jià)患者肝內(nèi)病毒學(xué)狀態(tài)提供參考。

　　據(jù)悉，該研究得到十二五、十三五傳染病防治重大專項(xiàng)，以及國家自然科學(xué)基金、科技部973項(xiàng)目、上海市科委和中德跨地區(qū)合作項(xiàng)目的資助。

　　Journal of Clinical Investigation雜志今年3月刊將正式報(bào)道上述研究結(jié)果，并作為“亮點(diǎn)論文”進(jìn)行重點(diǎn)推薦，邀請了國際著名乙肝專家、澳大利亞維多利亞傳染病參比實(shí)驗(yàn)室研究部主任Stephen Locarnini和Peter Revill教授作專題評論。

　　

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