韋瑞德(替諾福韋)的毒理學(xué)研究

來源：百濟(jì)藥房藥訊作者：百濟(jì)動態(tài) 瀏覽：發(fā)布時間：2012/1/11 11:22:00

    韋瑞德（替諾福韋）毒理學(xué)研究

    在韋瑞德（替諾福韋）毒理學(xué)研究中，以大于或等于6倍的人體暴露水平（以AUC值為參照）對大鼠、犬、猴給予替諾福韋和富馬酸替諾福韋二吡呋酯，出現(xiàn)骨毒性。在猴中，骨毒性被診斷為骨軟化癥。在猴中，替諾福韋減量或停用后，骨軟化癥呈現(xiàn)出可逆性。在大鼠和犬種，骨毒性表現(xiàn)為骨礦物質(zhì)密度降低。骨毒性的潛在機(jī)制未知。

    在4種動物中發(fā)現(xiàn)腎毒性的證據(jù)。在這些動物中，觀察到了不同程度的血清肌酐、尿酸氮、糖尿、蛋白尿、磷酸尿、和/或鈣尿增加以及血磷降低。這些毒性是在比人高2-20倍的暴露水平（根據(jù)AUC）下觀察到的。腎臟異常尤其是磷酸尿與骨毒性的關(guān)系未知。

    韋瑞德（替諾福韋）致癌，致突變，生殖毒性

    在小鼠和大鼠中進(jìn)行了富馬酸替諾福韋二吡呋酯的長期口服致癌性研究，暴露了水平最高大約為人體HIV感染治療劑量的16倍（小鼠）和5倍（大鼠）。在雌性小鼠的高劑量水平下，暴露水平比人高16倍時肝臟腺瘤增加。大鼠中，在最高暴露水平是人治療劑量5倍時，研究沒有發(fā)現(xiàn)致癌性結(jié)果。

    富馬酸替諾福韋二吡呋酯是體外小鼠淋巴檢驗中能導(dǎo)致基因突變，在體外細(xì)菌致突變性檢驗（Ames檢驗）中結(jié)果為陰性。在一項體內(nèi)小鼠微核分析中，富馬酸替諾福韋二吡呋酯對雄性小鼠給藥結(jié)果為陰性。

    根據(jù)體表面積比較，在大鼠中以相當(dāng)于人10倍的劑量給予富馬酸替諾福韋二吡呋酯，對雄性大鼠在交配前給予持續(xù)28天藥物和對雌性大鼠交配前到妊娠第7天給予持續(xù)15天的藥物，結(jié)果表明富馬酸替諾福韋二吡呋酯對生育能力、交配行為和早期胚胎發(fā)育均無影響。然而，在雌性大鼠中出現(xiàn)發(fā)情周期的改變。

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