恩替卡韋治療拉米夫定失效的慢性乙型肝炎患者3年臨床研究

來源：新特藥房藥訊作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2007/2/26 9:30:00

恩替卡韋治療拉米夫定失效的慢性乙型肝炎患者3年臨床研究

王志毅張大志石小楓周智任紅

【摘要】目的評價恩替卡韋對重慶地區拉米夫定治療失效的CHB患者3年的療效和安全性。方法選取拉米夫定治療失效的CHB患者32例，其中恩替卡韋組28例（劑量1.0mg/d），安慰劑組4例。完成12周的雙盲治療后，所有患者均接受開放的恩替卡韋1.0mg/d，持續治療至168周。定期檢測血清HBV DNA水平、HBeAg、抗-HBe和肝功能的變化情況。結果在接受恩替卡韋治療后，患者血清HBV DNA水平對數值的均數在2周內由9.14log₁₀拷貝/ml迅速下降至6.27log₁₀拷貝/ml，其后持續平穩下降，4、8、12、24、48周分別下降至6.28 log₁₀、5.46 log₁₀、5.10 log₁₀、4.49 log₁₀、4.41 log₁₀拷貝/ml，至96周時下降至3.91 log₁₀拷貝/ml，其后下降速度減慢，至144周和168周時分別為4.05 log₁₀、4.21 log₁₀拷貝/ml。HBV DNA>10⁵拷貝/ml的百分比治療前為100%，隨著服藥時間的延長逐漸下降，在12周時下降至46.43%，其后仍逐漸下降，到96周時僅為17.86%。與其相反，HBV DNA<10³拷貝/ml的百分比在治療前為0，從第8周開始逐漸上升（7.14%），12周時為10.71%，尤其在96周明顯上升至46.46%，到168周時為57.14%。168周末HbeAg陰轉率為10.07%。服用恩替卡韋后ALT下降較迅速，12周后均數達正常水平，且3年內持續低于40U/L。3年治療期間，患者不良事件發生率為21%，有1例發生嚴重不良事件。結論恩替卡韋治療拉米夫定失效的CHB患者，可明顯抑制HBV DNA復制，HBV DNA水平降低迅速且持久；能促進ALT復常；使用安全，耐受性良好。

【關鍵詞】肝炎，乙型，慢性；臨床試驗；恩替卡韋；拉米夫定

Investigation of entecavir medication of chronic hepatits B patients in the Chongqing area who failed Iamivudine treatment WANG Zhi-yi,ZHANG Da-zhi,SHI Xiao-feng,ZHOU Zhi,REN Hong.Department of Infectious Diseases,Second Hospital,Chongqing University of Medical Sciences,Chongqing 400010,China Corresponding author:ZHANG Da-zhi,Email:dzhzhang@yahoo.com.cn

【Abstract】 Objective To evaluate the efficacy and safety of entecavir(ETV)in treating lamivudine refractory chronic hepatitis B (CHB)patients. Methods This was part of a multicenter,double-blinded,randomized (4:1)and placebo-controlled trial comparing the safety and efficacy of ETV (1.0 mg once q.d.)for 12 weeks in lamivudine refractory CHB patients.All patients were treated with ETV(1.0 mg q.d.)for 168 weeks.During the treatment period,HBV DNA levels were regularly measured by quantitative PCR.Liver function tests,HBV serology and safety assessments were also conducted.Results

The mean of HBV DNA log₁₀ decreased from 9.14 to 6.27 at week 2,decreased to 6.28 at week 4,to 5.46 at week 8,to 5.10 at week 12,to 4.49at week 24,to 4.41 at week 48,to 3.91 at week 96,to 4.05 at week 144,and decreased to 4.21 at week 168.The proportion of HBV DNA>10⁵ copies/ml gradually dropped from 100% at baseline to 46.43% at week 12 and to 17.86% at week 96.HBV DNA<10³ copies /ml raised from 0 at baseline to 7.14% at week 8,to 10.71% at week 12,to 46.43% at week 96,and raised to 57.14% at week 168.The proportion with HbeAg seroconversion was 10.07% at the end of the study.The mean of ALT became normal at week 12 and remained normal throughout week 168.There was one patient who had a severe adverse event during the trial.Conclusion ETV can effectively inhibit the replication of HBV DNA and normalize the levels of ALT in lamivudine refractory CHB patients,and from our study we think the use of ETV is safe.

拉米夫定治療能有效地抑制HBV DNA復制，但耐藥率隨著服藥時間延長而增加，且未發生HBeAg血清學轉化者，停藥后易反彈。因此尋找對拉米夫定治療無效患者的治療策略尤為重要。我們通過長期觀察恩替卡韋治療拉米夫定無效的CHB患者的HBV DNA、ALT水平及HbeAg、抗-HBe的轉換率，評價該藥長程治療的療效及安全性。

資料與方法

1．試驗設計：本研究為參與由施貴寶公司申辦的中國多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗（研究AI463056）的一部分，并得到本院倫理委員會的同意。讓人組的拉米夫定治療失效的CHB患者簽署知情同意書后，隨機按4：1的比例分為恩替卡韋組和安慰劑組，分別接受12周的雙盲治療。雙盲階段結束后，進人為期36周的恩替卡韋開放階段的研究；開放期結束后，患者經再次簽署知情同意書后進入延長期治療至168周。

2．病例選擇：（l）入選標準：為2003年3一7月我科門診CHB患者，符合2000年的CHB診斷標準。有慢勝HBV感染史，HBsAg陽性大于6個月，HBeAg陽性或陰性，ALT< 10倍正常值上限（ULN），年齡大于16歲的男性或女性，且有證據顯示拉米夫定治療無效者。拉米夫定失效判斷標準：拉米夫定用藥超過36周，bDNA法檢測未達到HBV DNA<0 .7 mEq/ml或用PCR定量法檢測未達到＜10⁵拷貝/ml；拉米夫定治療發生HBV病毒血癥反彈：患者接受至少24周的拉米夫定治療，HBV DNA水平原低于檢測限(<0. 7 mEq/ml, bDNA法)，而在2次檢測中（至少間隔2周）上升到HBV DNA≥0 .7 mEq/ml（bDNA法）或≥10⁵拷貝/ml（PCR法）；復發：患者用拉米夫定超過36周并達到HBV DNA<0.7 mEq/ml和HBeAg消失，停藥后在2次檢測中（至少間隔2周）HBV DNA≥0．7 mEq/ml（bDNA法）或≥10⁵拷貝/ml（PCR法）；被證實出現YMDD變異和HBV DNA > 0 .7 mEq/ml或≥10⁵拷貝/ml 。（2）排除標準：同時感染了HIV、H CV、HDV或其他類型的肝炎疾病；同時患有酒精性、自身免疫性或膽汁淤積性肝病；近期（24周內）有胰腺炎病史；持續應用超過12周除拉米夫定外的其他抗HBV核苷（酸）類似物或干擾素，以及妊娠或哺乳期婦女。共入選病例32例，其中安慰劑組4例，恩替卡韋組28例[男 16例，女12例，平均年齡（29.5±7.6）歲]。

3．觀察指標：服用恩替卡韋后第4、12、24、48、96、144周和168周時分別采集靜脈血10—20ml，-70ºC保存，送北京美迪生藥業研究有限公司由專人統一檢測。血清HBV DNA定量用PCR法檢測，試劑（美國Amplicor Cobas公司產品）由羅氏診斷實驗室提供，其最低檢測值為300拷貝/ml；HBV標志物（HbsAg、抗-HBs、HbeAg、抗-Hbe）用微粒酶免疫法檢測，試劑由羅氏診斷實驗室提供。治療過程中注意觀察并記錄不良事件的發生情況。

結果

1．治療前后HBV DNA 水平的變化情況：因本中心安慰劑組病例過少，僅觀察了恩替卡韋組的療效。接受恩替卡韋治療后，患者血清HBV DNA水平對數值的均數在2周內由9.14log₁₀拷貝/ml迅速下降至6.72log₁₀拷貝/ml，其后持續平穩下降，4、8、12、24、48周分別下降至6.28log₁₀、5.46 log₁₀、 5.10log₁₀、4.49log₁₀、4.41log₁₀拷貝/ml，至96周時下降至3.91 log₁₀拷貝/ml，其后下降速度減慢，至144周和168周分別為4.05 log₁₀、4.21 log₁₀拷貝/ml，基本持續穩定在5 log₁₀拷貝/ml之下（圖1）。

患者血清HBV DNA>10⁵拷貝/ml的百分比在治療前為100%，隨著服藥時間的延長逐漸下降，在12周時下降至46.43%，其后仍逐漸下降，到96周時僅為17.86%。與其相反，HBV DNA<10³拷貝/ml 的百分比在治療前為0，從第8周開始逐漸上升（7.14%），12周時為10.71%，尤其在96周明顯上升至46.43%，到168周為57.14%。見圖2。

28例中達到血清學完全應答者3例，出現完全應答后，繼續服藥48周并停藥觀察48周，HbeAg及HBV DNA均未反彈（將HBV DNA定量水平比最低升高超過1 log₁₀拷貝/ml定為病毒學反彈）。治療

圖2血清HBV DNA水平的變化情況

中，1例患者意外停藥后HBV DNA由300拷貝／ml反彈至8.36X 10⁸拷貝/ml，停藥間隔為4周（68

周到72周），繼續服用該藥后，HBV DNA再次下降至300拷貝/ml。至168周末試驗結束時HBV DNA累積反彈4例，反彈率為14．25%（4/28）。

2．治療期間ALT水平變化情況：服用恩替卡韋后患者ALT水平下降較迅速，ALT均數在12周左右基本達到正常水平，并在未服用任何降酶藥的情況下3年內均數持續維持在40U/L以下（圖3）。

3．治療前后HBeAg血清學轉換的情況：168周末HBeAg血清轉換率為10.07%（3/28）。

4．HBeAg血清轉換患者停藥隨訪情況：發生HBeAg血清學轉換、HBV DNA<10³拷貝/ml、ALT正常等，達到全應答者，繼續服藥48周后停藥隨訪48周，ALT、HBeAg及HBV DNA均未出現反彈。

5．安全性評價：到168周時不良反應發生率為21%，主要表現為乏力、惡心、心動過速、尿中出現白細胞等。在治療期間有1例發生嚴重不良事件，該例患者在服藥72周時，因停藥1個月后出現ALT由正常反彈至824U/L，HBV DNA由300拷貝/ml反彈至8.36x10⁸拷貝/ml；經保肝及再次服用恩替卡韋治療1個月后，ALT復常，HBV DNA再次下降至300拷貝/ml。

討論

恩替卡韋是新一代的核苷（酸）類抗HBV藥物，可強效抑制HBV的復制，但恩替卡韋對拉米夫定失效患者是否有效需要進一步開展臨床研究。

我們總結了拉米夫定治療失效的重慶地區患者經恩替卡韋治療3年的數據。該研究結果提示恩替卡韋治療拉米夫定失效的患者能夠有效地抑制血清HBV DNA水平，治療第2周即呈迅速下降趨勢，治療第4周下降幅度超過3 log_l0拷貝/ml，治療第12周下降均值超過4 log₁₀拷貝/ml，與整個研究結果一致。長期的恩替卡韋治療結果顯示，HBV DNA水平隨著治療時間延長繼續下降，治療96周后，和治療前相比，血清 HBV DNA＜10³拷貝/ml的百分比逐漸上升為46.43%，至治療168周時已達57 .14％。該結果提示恩替卡韋長期治療能夠持續強效地抑制HBV DNA復制。168周時HBeAg血清學轉換率為10 .7%（3/28）。長期恩替卡韋治療可抑制HBV DNA水平，進一步延長治療時間，是否能提高HBeAg血清學轉換率，還需進一步研究。

恩替卡韋治療12周后ALT水平均數下降至40 U /L左右，隨后的治療 144周內ALT均數一直低于40 U／L，提示恩替卡韋治療對ALT水平有顯著的改善作用。試驗168周末，治療中未停藥的HBV DNA反彈有4例，反彈率較低為14 .25％（4/28），是否與其他核苷（酸）類似物相似，即治療后發生血清學轉換者DNA反彈少，未發生血清學轉換者停藥反彈多，還需要大樣本的臨床研究進一步驗證。28例患者中不良事件發生率低，168周累計不良事件發生率為21%，3年長期治療耐受性良好。

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