原發性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis,PSC)是一種慢性膽汁淤積性肝病，其特征是肝內外膽管炎癥和纖維化，導致多灶性膽管狹窄，最終發展為肝硬化、門靜脈高壓，因目前尚無有效的治療藥物，幫預后不佳。IgG4相關性膽管炎（immunoglobulin G4-associated cholangitis, IAC）是近期備受臨床關注的一類膽汁淤積性肝病，因其生物化學特點及膽管造影表現與PSC相似，會被認為是PSC的變異形式。但隨著對Ig4相關硬化性疾病（immunoglobulin G4-associated cholangitis,ISD）研究的深入，IAC是否作為這類新的臨床疾病實體的獨立表現形式也在進一眇研究當中。因IAC對激素治療敏感、患者預后良好，掌握PSC與IAC間的診治及鑒別便尤為重要。

    Hoffman 于1887年首次報道該病，之后陸續有報道。以前多依據開腹手術病理檢查確認，自20世紀70年代以來，隨著內鏡下逆行胰膽管造影(endoscopic retrograde cholangio-pancreatography, ERCP) 和磁共振膽道造影(magnetic resonance cholangiopan-creatography, MRCP)等檢查技術的開展和廣泛應用，PSC的發病率和診斷率明顯提高。

    PSC的病因尚不完全明了，研究發現，本病既無膽系結石、外傷、手術史，也無膽道腫瘤存在，而與自身免疫、遺傳易感、門靜脈及膽道的慢性非特異性感染等因素有關。其發病可見于任何年齡，但診斷的中位年齡為40左右，男女比例約為2:1,約80%的患者伴發炎癥性腸病，主要為潰瘍性結腸炎。因此，“典型”的PSC是一類好發于青年、生物化學及臨床表現為膽汁淤積性疾病、常伴有炎癥性腸病的疾病。

    美國胃腸病學會在2002年發病了對PSC的診斷指南，隨著更多淤積結果的出現，也出現了諸多的診斷標準，如Myens標準等。歐洲肝病學會（EASL）和美國美國肝病學會（AASLD）也分別于2009年及2010年提出了關于膽汁淤積性肝病和PSC的指南。EASL在2009年發布的《膽汁淤積性肝病的臨床指南》中建議：
    （1）MRC顯示有典型的PSC改變且且排除繼發性硬化性膽管炎，無其他科解釋的的膽汁淤積、生物化學指標升高者可診斷PSC，診斷PSC肝活組織檢查是非必要的，但其可評估疾病研究的活動度和分期。
    （2）如果高質量的的MRCP結果正常，診斷小膽管PSC須做肝活組織檢查；同樣，表現為不對稱的血清轉氨酶升高和（或）IgG4水平升高者，肝活組織檢查對判斷是否伴有其他疾病或與其他疾病交替存在有幫助。

    AASLD于2010年發布的《PSC診療指南》中建議：
 （1）對于有淤膽生物化學表現的患者，應行MRCP或ERCP檢查以明確PSC的診斷;
（2）檔MRCP或ERCP發現典型的PSC表現時，不推薦進行肝穿刺；
（3）如果MRCP或ERCP無明顯異常發現，建議對患者進行肝穿刺活組織檢查以明確有無小膽管PSC；
（4）如果患者伴有轉氨酶異常，建議進行肝穿刺活組織檢查以明確有無重疊綜合征；
（5）對于疑診PSC的患者，建議檢測血清IgG4以排除自身免疫性胰腺炎（autoimmune pancreatitis,AIP）。

    在上述兩個較權威的臨床診療指南里，對PSC的診斷均是由血清生物化學檢測、影響學檢測、排除其他淤膽病變及組織學等多方面綜合組成，其中MRCP或ERCP在診斷中尤為重要。Berstad等報道MRCP或ERCP診斷PSC的敏感性分別為80%和89%，特異性分別為87%和80%。MOff等對36例PSC患者和5例對照者進行隨機、盲法的研究，結果表明MRCP或ERCP對診斷PSC及判斷是否存在肝內膽管狹窄具有相似的診斷價值，但ERCP更有助于判斷肝外膽管梗阻及嚴重程度。雖然兩種檢查方法表現有著近乎相似的診斷準確性，但ERCP有一定的并發癥如胰腺炎、敗血癥等。盡管ERCP仍是診斷PSC的金標準，但MRCP作為一種無創性檢查方法，可以作為懷疑PSV病例的初步檢查手段。

    近些年，隨著對AIP研究的進展，人們漸漸認識到AIP病變不僅僅局限于胰腺，其膽管病變的表現類似PSC，也能引起梗阻性黃疸，起初這種膽管病變被命名為AIP相關性硬化性膽管炎，2007年，Bjprnsso等建議將之改為IAC。之后，隨著對唾液腺、淚腺、腹膜后淋巴結、甲狀腺、腎腺等其他受累器官的研究，Kamisawa等提出了ISD這一概念。ISD是以血清IgG4水平升高和多部位IgG4豐富的淋巴—漿細胞浸潤為特征的一種種綜合征，而IAC即特指ISD的膽道表現。

    IAC是一類發病機制不明的硬化性膽管炎，以血清IgG4水平升高、膽管壁密集浸潤IgG4陽性的漿細胞為特征。IAC患者常伴發AIP，且對激素治療應答良好。早期診斷及治療對IAC患者及為重要，且明確診斷有助于避免過度治療甚至不必要的手術。在臨床上，IAC患者的膽道影像學表現與PSC、胰腺癌和膽管癌的表現相近，常易混淆，不能單憑影像學表現來鑒別IAC和上述預后不良的疾病。并且，當患者沒有伴發AIP表現時，作出IAC的診斷也是相當困難的。因此，需要擬定IAC的診斷標準對臨床治療進行指導。

    2009年，EASL在《膽汁淤積性肝病的臨床指南》中指出，對IAC做出診斷基于患者有典型的硬化性膽管炎的膽道影像學改變，并依據：
   （1）最近接受胰腺癌/膽道外科手術或胰腺腺體活組織檢查，發現有AIP/IAC特征；
    （2）具有典型的AIP影像學改變忽然IgG4升高；
    （3）符合下述生物化學、病理學和影像診斷標準中的兩項：IgG4升高，胰腺影像學表現，其他器官的變化包括硬化性腮腺炎、腹膜后纖維化或胃腸道受累和腹部淋巴結腫大及IgG4陽性漿細胞浸潤，膽管活檢每高倍視野中IgG4陽性漿細胞＞10；并且予類固醇激素治療4周，膽道支架拆除后，梗阻性膽汁淤積不復發、肝功能試驗＜2倍正常值上限、出現IgG4和CA199下降，即可診斷為IAC。

    且日本IAC淤積委員會、肝膽疾病研究委員會、日本膽道協會等工作組也從2010年就開始著手共同制定有關于IAC的診斷標準，并在2012年推出了基于以下4條標準的診斷原則：
   （1）特征性膽管影像學表現：肝內和(或)肝外膽管壁增厚、彌漫或結段性狹窄；
    （2）升高的血清IgG4水平（≥1.35g/L）；
    (3)同時并存有AIP、 IgG4相關的淚腺、誕腺炎或IgG4相關的腹膜后纖維化；
    （4）組織病理學特征性表現：
    ①標志性的淋巴或漿細胞的浸潤及纖維化；
    ②IgG4陽性的漿細胞的浸潤（每高倍視野中IgG4陽性的漿細胞≥10）；
    ③輪輻狀纖維化；
    ④閉塞性靜脈炎。需要注意的是，盡管血清IgG4升高時IAC特征，但單獨血清IgG4水平升高不能做出IAC的診斷。目前，IgG4水平診斷IAC的敏感性和特異性尚不清楚。總IgG4水平升高不能作出IAC的診斷。目前，IgG4水平診斷IAC的敏感性和特異性尚不清楚。總IgG水平（≥18g/L）和IgG4（≥1.35 g/L）水平增加顯示出相對較高的敏感性。但最近有報道，一些胰腺癌或PSC患者血清IgG4水平也升高，并伴有IgG4陽性細胞在胰腺和肝臟的顯著浸潤。在一些過敏性疾病如尋常型天炮瘡和敏性皮炎等疾病中，血清IgG4水平也升高。因此，盡管血清IgG4是診斷IAC的敏感標志，但不是診斷IAC的金標準。其他器官的累及是診斷IAC的重要線索，如果膽道狹窄患者存在無法解釋的胰腺疾病，需提高對IAC的懷疑。打算也有些IAC患者并沒有明顯的胰腺疾病的臨床或影像學依據，因此，不存在胰腺疾病也不能排除IAC的診斷。

    雖然IAC患者對激素治療敏感，但對于懷疑IAC的患者使用激素診斷性治療仍是危險的，應該在激素治療之前盡快排除惡性腫瘤的可能。在許多患者中，能夠得到超聲內鏡指導下的胰腺活檢標本有助于在開始激素治療之前證實IAC的診斷。綜上所述，對IAC的診斷是需要結合組織學、影像學、血清學、其他器官累及的表現和對激素治療的反應等多方面的特征綜合做出。

    PSC和IAC雖皆屬于膽汁淤的部分淤積性肝病，且臨床表現和影像學表現等有諸多相似之處，但仍有著各自獨特的特點。鑒別二者目的在于，對患者的治療、并發癥處理及預后等存在差異，明確診斷甚至可以避免不必要的手術。發病年齡上，PSC好發25~45歲的青少年，而IAC更多見于老年人（平均年齡62歲）。臨床表現上，雖然多數PSC和IAC患者都會出現黃疸，但PSC患者仍以乏力、瘙癢為主，占到60%以上，還可以表現為右上腹痛、消瘦等，而IAC主要因梗阻性黃疸就診，大部分患者沒有嚴重的腹痛，其他器官受累時有相應表現如唾液腺腫大等。在伴發疾病方面，62.5%~90.0%的PSC患者會合并炎癥性腸病，而僅有0~6%的IAC并發此病，PSC一般也不伴有胰腺病變，而IAC的患者切常常合并其他IgG4相關的疾病，如高達92%的IAC會有胰腺受累的相應表現，還常并發硬化性淚腺炎、硬化性腮腺炎、腹膜后纖維化等。病情轉歸上，約105~30%的PSC患者可能發展為膽管炎，而迄今尚未有IAC患者并發膽管炎的病例報道。

    血清生物化學檢測上，PSC和IAC都有膽汁淤積指標（堿性磷酸酶、膽紅素）異常的表現，但絕大部分IAC患者血清中可檢測出高水平的IgG4，少部分IAC患者最初IgG4水平尚未升高，但在隨訪期間IgG4水平也逐漸攀升；IAC患者中CA199水平也可升高，但一般不超過100IU/ml，而在PSC患者中，CA199的升高往往預示可能并發膽管癌。對于自身免疫性抗體的檢測，抗中性粒細胞胞質抗體是PSC相對特異性的抗體，見，于大部分PSC患者，但卻在IAC患者中罕見。

    影像學表現上，有報道階段性狹窄及膽總管低位狹隘在IAC比PSC中更常見，相反，帶狀狹隘和串珠樣改變則提示PSC而不是IAC。但單純依靠膽管造影仍難以鑒別，還應結合其他臨床表現，如IAC患者常有彌漫性臘腸樣胰腺水腫伴胰管不規則狹窄的影像學表現，或激素治療后復查發現狹窄明顯改觀。

    肝組織病理學表現上，PSC典型的肝臟病理學表現為洋蔥皮樣膽管纖維化，而IAC主要為膽管壁的IgG4陽性漿細胞大量浸潤和輪輻狀纖維化；IgG4免疫染色結果顯示IAC的IgG4陽性細胞＞10個/高倍視野，雖然PSC患者也有門管區膽管和肝外膽管的IgG4陽性細胞浸潤，但浸潤程度明顯低于IAC患者，IgG4陽性細胞＜10個/高倍視野；中性粒細胞的浸潤見于PSC，而IAC的炎癥浸潤主要由淋巴細胞、漿細胞和嗜酸性粒細胞組成；部分IAC患者活檢標本可見以門靜脈為基礎的纖維化—炎癥結節，這種結節位于門靜脈區，包含淋巴細胞、漿細胞、嗜酸性粒細胞和成纖維細胞，但在PSC中沒有這種結節。

    在對治療的反應及預后方面，IAC患者對激素治療敏感，預后相對較好，而PSC對激素和其他免疫抑制劑均療效欠佳。有癥狀的PSC患者隨訪6年后，合并肝衰竭、膽管癌等可高達41%，肝移植是唯一可使患者長期生存的方法。

    雖然PSC和IAC存在上述諸多不同，但在臨床實踐中，患者的表現常錯綜復雜，往往鑒別困難。而且，目前對于兩者的確切關系還存在爭議。9%~36%d PSC患者血清IgG4水平也會升高，有人推測這部分患者實際上可能是IAC而非PSC。此外，有人發現兒童PSC患者往往激素治療有效，認為這可能是疾病早期膽管壁以炎癥反應為主而纖維化輕微的關系。相反，那些對激素治療無效的IAC患者則可能是由于疾病進展，膽管壁炎癥輕微而纖維化嚴重的的關系。有人認為IAC和PSC本質上屬于同一疾病譜，IAC是PSC的早期表現或特殊類型。二者的確切關系仍有進一步的研究證實。

    1、熊去氧膽酸（ursodeoxycholic acid，UDCA）：UDCA是一種有效治療原發性膽汁性肝硬化的藥物，也同樣可能成為潛在的治療PSC的候選藥物。1992年，一項開創性的研究使用10~15mg.k . 的UDCA治療PSC,結果顯示患者出現生物化學指標改善，部分患者有組織學改善。Lindor在1997年的一項較大規模臨床研究中，選取了105例患者進行雙盲、安慰劑對照實驗，應用UDCA13~15 mg.k . 治療2~5年，結果提示血清肝功能指標改善，但癥狀和最重要的評估疾病分期的肝臟組織學未見改善。2005年，一項多中心、隨機、安慰劑對照的研究使用17~23 mg.k . 的UDCA對219例PSC患者進行了長達5年的研究和隨訪，結果顯示UDCA有提高患者生存率的趨勢，但差異無統計學意義。2009年，令一項多中心、隨機、雙盲對照研究使用大劑量（28~30 mg.k . ）UDCA對150例PSC患者進行治療，雖然患者肝功能顯著改善，但實驗中因發現高劑量UDCA增加了患者的病死率和肝移植率、且令疾病進展到血管曲張的風險增加，故而終止了研究。對于UDCA是否適用于PSC患者，AASLD誒出的意見為：成年PSC患者，不推薦使用UDCA作為藥物治療；EASL的建議為：由于數據有限，目前無法對UDCA用于PSC給予具體推薦意見。

    2、免疫抑制劑：皮質激素和其他免疫抑制劑是否能改善PSC的疾病活動度或預后仍存在爭議。許多小規模的隨機、安慰劑對照前瞻性試驗已經研究了多種免疫抑制劑對PSC患者的作用機制及治療效果，2000年，Mayo等使用布地奈德9mg/d的方案對PSC患者進行為期1年的治療，結果未能獲得顯著的臨床療效，且患者骨骼頸與腰椎的骨量在治療的終點反而嚴重減少。癌一項開發性Ⅱ期臨床試驗中，16例PSC患者接受為期1年的他克莫司（0.05mg/kg，2次/d）治療，結果31%的患者由于藥物不良反應而停止使用，完成治療的8例患者肝轉氨酶指標改善，但由于未行膽道造影及肝穿刺組織病理學檢查，仍未知該藥是否改善PSC的自然病程。Angulo等對30例PSC患者應用水非利素（140mg，3次/d）治療1年，結果顯示肝轉氨酶指標有改善，但血清膽紅素、白蛋白和Mayo評分無改善。諸如潑尼松龍、硫唑嘌呤、環包霉素A、甲氨喋呤、酶酚酸酯等，具有對抗腫瘤壞死因子作用的因子如依那西普、已酮可可堿和抗腫瘤壞死因子單克隆抗體，及抗纖維化因子如秋水仙堿、青霉胺、甲苯吡啶酮等藥物也曾被用于PSC的治療研究當中，但仍缺乏強有力的證據去支持這些藥物的療效，因而沒有一個被推薦用于治療PSC。這些藥物可能對PSC-AIH重疊綜合征的患者更傾向于免疫抑制治療有應答。

    3、ERCP和內鏡治療：當膽管炎癥狹窄引發膽管炎、黃疸、瘙癢、右上腹痛或血生物化學指標顯著異常時，即可考慮行內鏡介入治療，常用方法包括Oddis括約肌切開、探條或氣囊擴張膽管狹窄處、狹窄處放置支架等。“顯著狹窄”定義為：膽總管直徑≤1.5mm或肝膽管直徑1.0mm。目前仍缺乏臨床隨機、對照研究評估內鏡治療的療效，多項回顧性研究間接表明內鏡介入治療可改善PSC患者的臨床癥狀、延長生存期，但最佳的臨床策略仍存在爭議。EASL建議有主要膽管狹窄伴有明顯膽汁淤積者，可行膽管擴張治療，只有對于經擴張治療和膽汁引流效果欠佳患者才考慮膽管支架置入術；AASLD建議對膽管顯著狹窄的PSC患者，內鏡擴張治療為初期治療，可同時放置或不放置支架。

    4、肝移植在：肝移植是目前治療PSC最有效的方法，也是終末期治療PSC的唯一方法。在有經驗的醫學中心，近期的肝移植后1年和10年的生存率分別高達90%和80%.肝移植后PSC的復發率文獻報道不一，有20%~25%的患者在術后5~10年復發。在不同的隊列研究中，PSC復發與皮質激素體抗性排異、使用OKT3、移植肝儲存損害、ABO血型不相容、巨細胞病毒感染等多因素有關。

    免疫抑制劑可明顯改善IAC炎性活動度，各個指南均推薦本病的初始治療選擇皮質類固醇。伴或不伴AIP的IAC均顯示對類固醇治療的反應良好，但病變的波及范圍可能影響長期有效。一項回顧性分析結果顯示，相較于僅有遠端膽管狹窄的患者，近期肝外膽管和肝內膽管狹窄的患者治療停止后的復發風險更高。雖然已有經治療3個月后長期完全緩解的報道，但目前對IAC激素治療的劑量和療程仍未達成共識。探索IAC治療的研究常參照AIP的治療方案，即開始使用強的松30~40mg(0.6mg/kg)，每日口服，維持2~4周后，每周減量5mg，逐漸減量至維持劑量（5.0~7.5mg/d），療程2~3個月。大部分IAC患者對激素治療反應良好，黃疸消退和肝功能改善的同時可見膽道狹窄消失或減輕，長期觀察無疾病復發，對這些患者而言，3個月療程的激素治療是足夠的。也有一部分患者激素治療后膽管狹窄持續存在，或激素雖然有效，但在激素撤退后或在撤退過程中出現疾病復發。因此，IAC患者在類固醇治療的過程中及撤退后，需要檢測血清IgG4水平、生物化學、影像學及臨床表現，仔細觀察激素治療的效果及疾病的復發。

    對于激素治療無效者，可考慮加用免疫調節藥物如硫唑嘌呤。對于復發者可再使用激素治療，其中部分患者仍舊有效。但由于長期使用激素存在明顯吧不良反應，尤其是老年患者，因此加用免疫調節藥物如硫唑嘌呤以減少激素劑量或改用硫唑嘌呤防止復發并維持緩解可能是更好的選擇。除硫唑嘌呤（2.0~2.5mg/kg）外，酶酚酸酯（750mg，2次/d）和環磷酰胺也有效。由于IAC患者在開始治療的2~3年內均可能復發，因此有學者建議至少治療3年。而日本采用無限期的維持治療（強的松，10mg/d）以防止復發。對免疫抑制治療應答不理想的患者，可考慮ERCP下放置膽管支架以解除膽管梗阻。

   以上來源：朱疆依，齊林篙，韓英。《原發性硬化性膽管炎忽然和IgG4相關性膽管炎的鑒別及診治進展》。《中華肝臟病雜志》。2013年2月 第21卷 第21期