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佩樂能（Peg-Intron TM）

通 用 名：聚乙二醇干擾素α-2b注射劑

公司名稱：先靈葆雅公司

藥物分類：免疫調節劑

產品描述
　　用于配制注射液的本品凍干粉至少每支含50μg、80μg、100μg、120μg、150μg的聚乙二醇干擾素α-2b，它是重組人干擾素α-2b 與單甲氧基聚乙二醇的一種共軛物。用提供的溶劑可配制成0.5ml/支的注射液。
　　本品凍干粉中含有磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、蔗糖及聚山梨醇酯80等作為賦形劑。溶劑為滅菌注射用水。

藥理作用
　　在體內與體外研究表明，聚乙二醇干擾素α-2b的生物活性來自于其組成成分重組人干擾素α-2b。
　　干擾素在細胞表面通過與特異性細胞膜受體結合而發揮其細胞活性。對其它干擾素的研究表明，干擾素具有種屬特異性。在某些靈長類，如恒河猴，在給予人I型干擾素后，具有藥效學響應。
　　干擾素一旦與細胞膜結合后，可啟動一系列復雜的細胞內過程，包括某些酶的誘導。據認為這一過程至少是干擾素細胞應答的部分原因，包括在感染了病毒的細胞內抑制病毒復制、抑制細胞增殖以及增強巨噬細胞吞噬活動、增加淋巴細胞對靶細胞的特異性細胞毒性等一系列免疫調控活動。所有這些過程均產生了干擾素的治療效應。
　　重組人干擾素α-2b無論是在體內還是體外，均抑制病毒復制。盡管抗病毒作用的確切機制尚不清楚，它可能與宿主細胞代謝的改變有關。此作用可抑制病毒復制，或者在病毒復制時子代病毒粒子不能離開細胞。

藥代動力學
　　聚乙二醇干擾素α-2b是具有聚乙二醇改良特征的一種干擾素α-2b衍生物，主要由單聚乙二醇化的重組人干擾素α-2b所組成。聚乙二醇干擾素α-2b的血漿半衰期較干擾素α-2b為長。聚乙二醇干擾素α-2b的Cmax和AUC測量呈劑量相關性增加。皮下給藥之后，最大血清濃度（Cmax）出現在用藥后15-44小時，并可維持達48-72小時。平均表觀分布容積為0.99 l/kg。多次用藥后可出現免疫反應性干擾素累積。
　　聚乙二醇干擾素α-2b的平均消除半衰期（SD）約40小時（13.3小時），表觀清除率為22.0 ml/hr?kg。雖然人體有關干擾素的機制尚未被完全闡明。但腎臟清除率可能占聚乙二醇干擾素α-2b表觀清除率的較少部分（約30%）。
干擾素中和抗體
　　在臨床試驗中，對接受本品治療者的血清標本進行了干擾素中和因子測定。干擾素中和因子是中和干擾素抗病毒活性的抗體。在接受0.5 μg/kg 本品治療的患者中，中和因子的臨床檢出率為1.1%，接受1.5 μg/kg 本品治療的患者中，中和因子的臨床檢出率為2－3%。
特殊人群
腎功能
　　腎臟清除率占聚乙二醇干擾素α-2b總清除率的30%。在對腎功能障礙患者的單劑量研究（1.0 μg/kg）中,Cmax、AUC和半衰期的增加與腎功能障礙程度有關（參見禁忌癥和注意事項）。
　　基于這些資料，不推薦根據肌酐清除率來調整用藥劑量。但因干擾素藥代動力學的明顯個體變異性，推薦在使用本品期間對患者進行密切監測。嚴重腎功能衰竭或肌酐清除率<50ml/分鐘的患者不能使用本品。
肝功能
　　在嚴重肝功能障礙的患者，本品的藥代動力學尚未被評價。因此此類患者不能使用本品。
年齡≥65歲的老年人
　　藥代動力學特征不受年齡影響。但對于年輕的患者在使用本品前要進行腎功能的測定。
18歲以下的患者
　　18歲以下的患者的特殊藥代動力學評價尚未進行。本品僅適用于年齡≥18歲的慢性丙型肝炎患者的治療。

適應癥
　　本品適用于慢性丙型肝炎的治療。患者年齡須在18歲或以上，并患有代償性肝臟疾病。
　　現認為慢性丙型肝炎的理想治療是應用本品和利巴韋林合用。

用法用量
單用本品療法
對于0.5mcg/kg規格注冊的國家
　　建議劑量為0.5μg/kg，每周一次皮下注射，至少1年。治療應在有丙型肝炎治療經驗的醫生指導下開始。治療期為連續1年。本品應在每周的同一天注射。患者可在醫生同意后自行注射。當自行用藥時，建議患者每次給藥時應更換注射部位。
　　在用藥6 個月后HCV-RNA未消失的患者，應停止治療。
對于0.5mcg/kg規格未注冊的國家
　　建議劑量為0.5或1.0 μg/kg，每周一次皮下注射，至少6 個月。劑量選擇應依預期效果及安全性而定。治療應在有丙型肝炎治療經驗的醫生指導下開始。在用藥6 個月后HCV-RNA消失的患者，應再繼續治療6個月，即治療一年。
　　當自行用藥時，建議患者每次給藥時應更換注射部位。
　　對用藥6 個月后HCV-RNA仍未消失的患者，應停用本品治療。
聯合治療
　　與利巴韋林合用時，本品劑量可達1.5 μg/kg，每周一次皮下注射。
　　與本品合用時，利巴韋林的劑量是根據患者的體重計算的（見表）。利巴韋林膠囊的量每天分2次口服，進餐時服用（早和晚）。
 

療程
　　根據臨床試驗的結果，建議患者治療的療程不少于六個月。在臨床試驗中，接受一年治療的患者，當治療六個月后，沒有病毒學反應的患者（丙型肝炎病毒RNA水平低于最低檢測限），不再可能成為持續的病毒學應答者（治療終止后六個月，丙型肝炎病毒RNA水平低于最低檢測限）。
　　　　基因型-1：患者接受六個月治療后，檢查為丙型肝炎病毒RNA陰性，需要外加六個月療程（即共計一年）。
　　　　基因型-非1：患者接受六個月治療后，檢查為丙型肝炎病毒RNA陰性根據其它的預后因素（例如年齡>40歲，男性，橋接纖維化）的患者來決定是否延長療程至一年。
　　患者接受12周治療后，如果表現有病毒學應答，需要再繼續9個月療程（即共計一年）。

劑量的調整
　　若治療期間出現嚴重副反應和實驗室指標進行性異常，建議適當調整劑量直至不良反應消失。劑量調整原則見表（表a 為本品單獨用藥，表b 為本品與利巴韋林合用）。

特殊人群
腎功能損害的患者：嚴重腎功能不全或肌酐清除率≤50ml/min的患者，不能使用本品（參見禁忌和藥代動力學）。
　　建議所有患者在使用本品前都進行腎功能檢測。對腎功能有中度損害的患者應密切監測，如需使用本品，本品用藥劑量應予減少。如果血清肌酐上升至>2.0mg/dl（見表3）時則應停藥（參見禁忌和藥代動力學）。
肝功能損害的患者：對嚴重肝功能障礙患者用本品治療的安全性和效果尚未被評價，因此對此類患者不要應用本品。
年齡≥65歲的老年人：對于年齡≥65歲的老年人用本品治療后，藥代動力學特征不受年齡影響。盡管如此，對于年輕患者在使用本品治療前必須檢查腎功能。
18歲以下的患者：18歲以下的患者的安全性和有效性評價尚未進行。本品不適用于年齡<18歲的兒童和青少年。

藥物相互作用
　　在多劑量藥代動力學研究中未發現本品與利巴韋林之間的藥代動力學相互作用。
單劑量本品的藥代動力學相互作用的研究結果表明，它對細胞色素P450 CYP1A2， CYP2C8/9，CYP2D6及肝CYP3A4或N-乙酰轉移酶的活性無影響。此外，有文獻報道當CYP 1A2底物（如茶堿）與其他干擾素　　一起使用時，清除降低50％。因此當本品與和CYP 1A2代謝相關的藥物一起使用時要注意。

不良反應
單獨用藥：
　　多數不良反應為輕度或中度，治療不受影響。據報告，多數患者可出現頭痛和肌肉痛。
　　最為常見（≥10%的患者）的不良反應包括注射部位疼痛/炎癥、疲乏感、寒戰、發熱、壓抑感、關節痛、惡心、脫發、骨骼肌疼痛、易激動、流感樣癥狀、失眠、腹瀉、腹痛、虛弱、咽炎、體重下降、厭食、焦慮、注意力障礙、頭暈及注射部位反應等。
　　常見（≥2%的患者）的不良反應為瘙癢、皮膚干燥、不適感、出汗增加、身體右上象限痛、中性粒細胞減少、白細胞減少、貧血、皮疹、嘔吐、口干、情緒不穩、精神緊張、呼吸困難、病毒感染、嗜睡、甲狀腺機能失調、胸痛、消化不良、面紅、感覺異常、咳嗽、激動不安、副鼻竇炎、張力過強、感覺過敏、視物模糊、意識障礙、胃腸脹氣、性欲減退、皮膚紅斑、眼痛、情感淡漠、感覺減退、稀糞、結膜炎、鼻充血、便秘、眩暈、月經過多、月經失調。
　　精神方面的癥狀并不常見。危及生命的精神癥狀極少發生。這些反應包括自殺、企圖自殺、自殺構想和幻覺。
　　在接受 0.5μg/kg或 1.0μg/kg 本品治療的患者中，粒細胞減少(<0.75×109/L)發生率分別為4%及7%，血小板減少 (<70×109/L)發生率分別為1%及3%。
聯合用藥：
　　本品與利巴韋林聯合用藥時，除了以上單獨用藥所出現的不良反應，以下不良反應也曾有報告：
　　常見不良反應（5％－10％）：心動過速、鼻炎和味覺異常。
　　常見不良反應（2％－5％）：低血壓、暈厥、高血壓、淚腺失調、震顫、牙齦出血、舌炎、胃炎、胃潰瘍、聽力下降/喪失、耳鳴、心悸、口渴、攻擊性行為、真菌感染、前列腺炎、中耳炎、支氣管炎、呼吸異常、鼻出血、濕疹、發質異常、光敏性反應和淋巴結病。
　　罕見不良反應包括痙攣、胰腺炎、高甘油三脂血癥、心率不齊、糖尿病和外周神經病變。
　　干擾素α-2b與利巴韋林合用罕見出現再生障礙性貧血。
其他不良反應報告本品單獨使用或和利巴韋林聯用時可能會出現以下不良反應：
　　與α－干擾素有關的罕見不良反應有眼科的疾患包括視網膜病變（包括斑狀水腫）、視網膜出血、視網膜動脈和靜脈栓塞、棉絮狀滲出斑、視敏度和視野喪失、視神經炎和視神經乳頭水腫（參見注意事項）。
　　本品上市后罕見報告有以下不良反應：心肌缺血、心肌梗塞、肉狀瘤病或肉狀瘤病惡化、多形性紅斑、斯－約綜合癥、中毒性表皮壞死和注射部位壞死。

禁忌癥
　　對聚乙二醇干擾素α-2b或任何一種干擾素或某一賦形劑過敏者
　　孕婦。未獲得妊娠反應陰性結果之前不能開始本品與利巴韋林的聯合治療
　　配偶妊娠的男性患者不能應用本品與利巴韋林的聯合治療
　　自身免疫性肝炎或有自身免疫性疾病病史者
　　肝功能失代償者或嚴重的腎功能衰竭患者（肌酐清除率<50ml/分鐘）

注意事項
　　精神及中樞神經系統方面：在本品治療期間罕有報告嚴重的中樞神經系統反應，尤其是壓抑感、自殺構想、企圖自殺和自殺。其它中樞系統不良反應如攻擊性行為、意識障礙及其它精神狀態改變在?-干擾素治療中也有報道。如果患者出現精神的或中樞神經系統問題（包括抑郁）時，由于這些問題的潛在嚴重性，建議對患者進行密切監測。若癥狀持續存在或加重，需停用本品。
　　心血管方面：與應用干擾素α一樣，對有充血性心衰史、心肌梗死和/或既往或目前有心律失常者，應用本品時治療需要密切監測。建議對既往存在心臟異常的患者，在治療開始前及治療期間做心電圖檢查。心律失常 (主要是室上性的) 通常對常規治療有效，但可能需要停用本品。
　　急性過敏：急性過敏反應(如蕁麻疹、血管性水腫、支氣管痙攣、過敏)在干擾素α-2b治療期間罕見報告。若用本品期間出現這種反應，要立即停藥并開始用適當藥物治療。一過性皮疹并不需中止用藥。
　　肝功能：在有肝功能失代償體征（如凝血時間延長）的患者要中止本品治療。
　　腎功能：腎功能不全的患者應密切監測其毒性征兆和癥狀。慢性腎衰竭或肌酐清除率<50ml/分鐘的患者不應使用本品（見禁忌癥）。
　　發熱：盡管使用干擾素期間發熱可能與常見的流感樣綜合征有關，但必須排除持續性發熱的其它原因。
　　脫水：由于某些患者在使用α干擾素時可見與脫水有關的低血壓，故用藥病人應保持充足的水分，必要時補液。
　　肺部改變：肺浸潤、局限性肺炎和肺炎偶見于用α干擾素包括本品治療的患者，甚至危生命。對于有發熱、咳嗽、呼吸困難或其他呼吸系統癥狀的患者應作胸部X線檢查。如果胸部X光檢查顯示肺浸潤或存在肺功能受損的證據，則應嚴密監護，必要時停藥。立即停藥并用皮質激素治療似可使肺部不良反應消失。
　　自身免疫疾病：在使用各種α干擾素期間，有報道產生不同的自身抗體。在使用干擾素治療期間，自體免疫性疾病的臨床表現更易發生在有自身免疫性疾病傾向的患者。
　　眼部變化：已偶有報告，在用α-干擾素治療后出現眼科異常，包括視網膜出血、棉絮狀滲出斑、視網膜動脈或靜脈阻塞（見不良反應）。所有患者應進行基本的眼科檢查。對主訴視力下降或視野缺損的患者必須進行及時全面的眼部檢查。由于這些眼部異常也可同時發生在其它疾病時，因此建議對糖尿病或高血壓患者進行定期的視覺檢查。如果患者在治療期間出現新的眼部異常或原有癥狀加重，建議停用本品。
　　甲狀腺改變：用干擾素－α治療慢性丙型肝炎的患者極少出現甲狀腺異常，即甲狀腺功能低下或甲狀腺功能亢進。在治療期間，如果患者出現甲狀腺功能紊亂的癥狀時，需測定促甲狀腺素（TSH）水平。對于甲狀腺功能障礙患者，只有當通過治療使促甲狀腺素（TSH）保持在正常范圍內時，才可繼續使用本品。
　　代謝紊亂：曾報告出現高甘油三脂血癥和嚴重的高甘油三脂血癥。因此建議監測血脂水平。
其它方面：有報道干擾素α可加重既往存在的牛皮癬和肉狀瘤病，因此建議對于牛皮癬和肉狀瘤病患者僅在效益大于潛在風險時才考慮應用本品。
　　實驗室檢查：所有應用本品的患者在治療前檢查血常規、血液化學及甲狀腺功能。下列基線指標可作為臨床用藥開始的指標：
? 血小板≥100,000/mm3
? 中性粒細胞計數≥ 1,500/mm3
? 促甲狀腺激素(TSH)水平必須在正常范圍內
一般在治療期的第2周和第4周進行實驗室檢查，隨后根據臨床需要定期監測。
　　對駕駛和機械操作能力的影響：在本品治療期間出現疲勞感、嗜睡或意識障礙的患者應告誡其避免駕駛或操作機器。

孕婦及哺乳期婦女用藥
　　單獨用藥：對靈長類的研究表明，干擾素α-2b是一種墮胎藥。本品也可能具有這種效應。由于沒有妊娠婦女應用本品的資料，建議不要在妊娠期間使用本品。
　　建議育齡婦女在使用本品治療期間應采取有效的避孕措施。
尚不清楚該藥品中的成分能否經乳汁分泌。因此，應考慮藥品對哺乳期婦女的重要程度以決定停藥還是停止哺乳。
　　聯合用藥：妊娠期間不能使用本品和利巴韋林。
　　盡管使用人類推薦劑量1/20的劑量仍有足夠的研究證實利巴韋林對所有動物種系有明顯潛在的致畸和/或胚胎毒性。在頭、上頜、眼、下顎、骨骼和胃腸道都曾發現畸形。畸形的發生率和嚴重程度隨利巴韋林劑量的增加而增加。胎兒和后代的生存率下降。

　　女性患者：妊娠婦女不能服用利巴韋林膠囊。女性患者要特別注意避免妊娠。未獲得妊娠反應陰性結果之前不能開始本品與利巴韋林的聯合治療。育齡婦女及其配偶在治療期間及隨后6個月的隨訪期必須采取有效的避孕措施；在此期間應每月進行妊娠檢查。如果患者在治療期間及隨后6個月的隨訪期內妊娠，則必須警告患者利巴韋林對胎兒有致畸作用。
　　男性患者及其配偶：男性患者服用利巴韋林期間應避免其配偶妊娠。利巴韋林可在細胞內蓄積而且清除緩慢。在動物研究中，利巴韋林在低于臨床劑量的情況下可使精子發生改變。現在還不清楚是否是含有利巴韋林的精子作用于受精卵而導致致畸作用。男性患者及其育齡配偶在治療期間及隨后6個月的隨訪期必須采取有效的避孕措施。建議育齡婦女在治療期間采取有效的避孕時可使用本品和利巴韋林聯合治療。
　　哺乳期：尚不清楚該藥品中的成分能否經乳汁分泌。由于對育兒潛在的不良反應，建議治療開始前停止哺乳。

藥物過量
　　藥物過量的資料有限。在臨床試驗中已有偶然本品用藥過量的病例報告，但劑量從未超過處方劑量的2倍，未出現嚴重不良反應。

貯藏
貯存在2-8oC

TAG：聚乙二醇干擾素 佩樂能 Peginterferon alfa-2b Injection