丙型肝炎病毒感染的肝外表現

來源：《肝臟》雜志作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2008/2/21 14:28:00

沈陽二四二醫院感染科　田輝

　　丙型肝炎病毒（HCV）感染的臨床表現具有多樣性，在感染的自然史中約40%～74%患者至少出現一種肝外表現（EHM），部分患者因首發肝外表現就診。1999年Zignego等將HCV感染的肝外表現分為四大類。A類是密切相關疾病，有流病學和病因學證據，如混合型冷球蛋白血癥；B類是明顯相關疾病，有足夠證據支持，如淋巴瘤、單克隆免疫球蛋白病、遲發性皮膚卟啉癥、扁平苔蘚；C類是可能相關疾病，有待進一步證實，如自身免疫性甲狀腺炎、甲狀腺癌、干燥綜合征、特發性肺纖維化、糖尿病、主動脈硬化、非冷球蛋白血癥性腎��；D類僅是先前的觀察，如銀屑病、外周/中樞神經病、慢性多發性關節炎、風濕性關節炎、結節性多動脈炎、白塞氏病、皮肌炎、纖維性肌痛、慢性蕁麻疹、慢性瘙癢、卡波西肉瘤、白癜風、心肌病、莫倫氏角膜潰瘍、勃起障礙、壞死性肢端紅斑等。

　　HCV感染肝外組織稱為HCV貯池，有利于感染持續和感染再激活。肝外組織HCV復制和蛋白表達可產生與感染相關肝外表現。慢性感染造成循環免疫復合物聚集和自身免疫現象。除了嗜肝性外，HCV的嗜淋巴細胞性一定程度上解釋了HCV感染的肝外表現多具有淋巴增殖或/和自身免疫疾病的特點。

一、混合型冷球蛋白血癥（MC）

　　冷球蛋白是指37℃以下時發生可逆性沉淀的免疫球蛋白（Ig）。依Ig克隆性將冷球蛋白分為3型：Ⅰ型由單克隆Ig組成（IgA或IgG），常與淋巴組織增殖性疾病相關；Ⅱ型由多克隆的Ig（主要是IgG）和單克隆的Ig（IgM、IgG、IgA）組成；Ⅲ型由多克隆的IgM和多克隆的IgG組成。Ⅱ型和Ⅲ型冷球蛋白血癥又稱混合型冷球蛋白血癥，與HCV感染相關。冷沉淀物通常含有大量HCV抗原和/或抗HCV抗體。

　　混合型冷球蛋白血癥是系統性血管炎，其特征為循環免疫復合物沉積在中、小血管。不同研究顯示HCV患者冷球蛋白陽性率達19%～50%以上�；旌闲屠淝虻鞍籽Y發病率隨病程增加，有報道HCV感染伴發混合型冷球蛋白血癥者病程是無混合型冷球蛋白血癥者2倍。通常HCV患者冷球蛋白呈低濃度，90%臨床癥狀缺如或輕微。病理學始發因素是B淋巴細胞增殖。HCV通過E2蛋白與B淋巴細胞表面跨膜蛋白CD81配體結合，致淋巴細胞激活。初始僅產生多克隆冷球蛋白，隨后出現優勢B細胞克隆，產生大量單克隆Ig。冷沉淀物中HCV-RNA和抗HCV抗體效價高于血清。有學者發現混合型冷球蛋白血癥與HCV2a型相關，但基因型與混合型冷球蛋白血癥關系有待證實。

　　混合型冷球蛋白血癥臨床表現復雜，常見的癥狀是乏力，關節痛，虛弱。嚴重者可出現腎臟及神經系統受累。95%病例累積皮膚，呈皮膚血管炎表現：下肢可觸及性紫癜、瘀斑，乃至壞死性潰瘍。皮膚活檢顯示小血管免疫復合物性血管炎伴單核細胞浸潤，部分能檢出HCV抗原。與HCV感染相關混合型冷球蛋白血癥病程中35%～60%病例累及腎臟。主要表現為膜增生型腎小球腎炎。25%患者表現為蛋白尿（>3g/24h），水腫，高血壓，低補體血癥。急性腎功能衰竭起病者少見（不足5%），多數（55%）以輕度血尿、蛋白尿和輕度腎功能不全起病，部分以腎病綜合征起病，腎臟受損提示預后不良。腎活檢顯示毛細血管襻有類風濕因子（RF）活性的IgM，IgG和C3免疫復合物沉積。最具特征性的組織學發現是光鏡下冷球蛋白沉淀構成了毛細血管襻血栓。此外，HCV可致局灶節段性腎小球硬化或膜性或增殖性腎小球腎炎，但少見。腎病病程變化不一，部分腎病綜合征能緩解，部分進展緩慢，腎功能正常維持若干年，因終末期尿毒癥需透析的不足15%。混合型冷球蛋白血癥器官受累最嚴重的并發癥是外周神經病，多為感覺障礙，特征是麻木、灼熱、針刺感、蟻爬感及瘙癢，多發于手足，也可出現在其他部位，有時伴發單神經炎�；顧z顯示軸突損傷伴神經弓上血管浸潤和神經內微血管病變。干擾素-α治療能使混合型冷球蛋白血癥相關性多神經病惡化。神經受累也可見于無混合型冷球蛋白血癥者，尤其是合并結節性多動脈炎時，典型表現是偏位神經病，以運動癥狀為主。混合型冷球蛋白血癥與肝損傷間關系尚存爭議。一納入19項研究共2323個患者的meta分析表明混合型冷球蛋白血癥是慢性HCV感染者進展成肝硬化的預后負性危險因素；還有研究認為癥狀性混合型冷球蛋白血癥肝硬化者少見。

　　迄今，混合型冷球蛋白血癥診斷尚未標化，僅有分類標準。包括臨床（紫癜、器官受累）和血清學證據（C4減低、冷球蛋白濃度、RF陽性）。有些慢性丙肝患者也許是不完全形式的混合型冷球蛋白血癥，需嚴密隨訪，定期復查冷球蛋白。鑒別Ⅱ型、Ⅲ型混合型冷球蛋白血癥需敏感的檢驗方法，如電免疫固定法或免疫印跡法。、治療措施強調個體化，要充分考慮臨床癥狀的嚴重性及年齡、有無共患病等因素。對有癥狀的混合型冷球蛋白血癥，治療應根除病毒。最佳抗病毒治療方案和確切的預后判定標準尚不清楚。干擾素能緩解混合型冷球蛋白血癥許多臨床表現，包括皮膚血管炎及腎病。新近前瞻性研究顯示聚乙二醇干擾素-α和利巴韋林聯合抗病毒治療，較先前報道的干擾素-α和利巴韋林聯合抗病毒治療可達到更高的臨床應答與持久病毒學應答（SVR）�？共《緫鹋c循環B細胞克隆t（14；18）易位（traslocation，可能是淋巴組織增殖性紊亂的基礎）缺失顯著正相關。HCV-RNA陽性混合型冷球蛋白血癥患者達SVR后應評估HCV隱匿性持續的可能，采用HCV-RNA敏感檢驗方法查肝臟、外周血單核細胞。持續孤立的淋巴組織感染是混合型冷球蛋白血癥癥狀存在的標記。神經病患者能否抗病毒治療目前意見不一，對此類患者應用干擾素要慎重。肌酐清除率低于50%時，禁用利巴韋林。有抗病毒治療禁忌證或臨床征象輕微時，可短期（幾周或幾個月）使用其他治療措施至癥狀緩解。針對炎性反應，常應用糖皮質激素和秋水仙堿。因能增加病毒復制，激素僅能小劑量短療程應用，除非有嚴重器官損害（腎病或神經病）。有時激素與抗病毒治療聯用。為增加免疫復合物清除，早期可采用低抗原飲食（降低飲食中具有高抗原特性的營養大分子含量），以緩解紫癜、關節痛、感覺異常等混合型冷球蛋白血癥次要表現。急性期（冷球蛋白血癥性腎炎、嚴重神經病、皮膚潰瘍、高粘綜合征）可應用血漿置換清除免疫復合物。威脅生命的器官受累對激素治療無應答時，可采用免疫抑制劑（環磷酰胺、硫唑嘌呤、苯丁酸氮芥）抑制冷球蛋白合成，但此類藥物不良反應較重，能致肝病惡化。利妥昔單抗（Rituximab，抗CD20單克隆嵌合型抗體）對不耐受或拮抗干擾素-α治療的混合型冷球蛋白血癥腎病、血管炎有效。可降低冷球蛋白水平，緩解臨床表現，改善腎功能。不過HCV復制增加，但肝功能無改變。表明利妥昔單抗對重癥肝病也許不適合，能否與抗病毒治療聯用尚待隨機、對照研究證實。

二、淋巴組織增殖性紊亂

　　HCV感染與非霍奇金淋巴瘤（NHL）相關，低分化NHL相關性更高。由于表現隱匿及癥狀的非特異性，診斷常長期漏診。新近，一項大規模、多中心、病例對照研究表明，慢性HCV復制促進淋巴系統惡性疾病發生。HCV-RNA陽性者發生B細胞NHL危險增加兩倍，彌漫性大B細胞性淋巴瘤的發生危險增加3倍。HCV相關NHL可分為兩類，伴發混合型冷球蛋白血癥型及特發型，后者與HCV是否相關意見不一。已發現這兩類NHLHLAⅡ類抗原不同。HCV陽性NHL/混合型冷球蛋白血癥陽性與混合型冷球蛋白血癥患者HLAⅡ類抗原類似，NHL/MC-HLAⅡ類抗原則與HCV陰性NHL類似。事實上混合型冷球蛋白血癥也許是種中間性病態，約11%持續性冷球蛋白血癥病例可轉化成更嚴重的血液學紊亂。這通常出現在混合型冷球蛋白血癥診斷后較長時間，長期持續性感染者中。據報道35%B細胞淋巴瘤患者和90%NHL伴冷球蛋白血癥患者可檢出HCV病毒血癥。不過惡性細胞HCV是否存在尚存矛盾，既有研究在淋巴瘤細胞中未檢出HCV，又有研究報道淋巴器官和骨髓細胞檢出HCV-RNA。

　　發病機制可能是HCV長期感染，HCVE2蛋白與CD81結合降低了HCVN3/IgG與B細胞受體結合閾值，促進B細胞增殖，使分泌Ig（冷球蛋白）淋巴細胞克隆B細胞擴充，最終結合環境、遺傳因素，激活致癌基因突變，造成NHL。另一種可能是通過t（14；18）易位抑制了HCV感染的淋巴細胞凋亡，致bcl-2致癌基因過表達，二次突變（myc致癌基因）造成淋巴瘤。

NHL/混合型冷球蛋白血癥陽性常見類型是濾泡性淋巴瘤，B細胞慢性淋巴細胞性白血病/小淋巴細胞性淋巴瘤，淋巴漿細胞瘤/免疫細胞瘤和邊緣帶細胞淋巴瘤。約65%HCV相關NHL顯示淋巴結外受累，尤其是唾液腺與肝臟，這與B細胞NHL來自邊緣帶B細胞假說有關。淋巴結外邊緣帶細胞淋巴瘤似乎源于器官淋巴樣組織應答感染的發展或作為自身免疫疾病的組分。一些研究顯示HCV感染與黏膜相關淋巴組織淋巴瘤密切相關。

　　HCV感染病程中另一血液學紊亂是單克隆免疫球蛋白病，通常是IgM/κ，多與HCV基因型2a/c相關。這類患者需密切監測，以排除進展成多發性骨髓瘤的可能。

　　有限的數據表明低度惡性的B細胞淋巴瘤在干擾素抗病毒治療清除HCV后可緩解，但高度惡性淋巴瘤患者需進行系統化療。

三、皮膚病學表現

　�。ㄒ唬┻t發性皮膚卟啉癥（PCT）PCT是由于肝性尿卟啉原脫羧酶活性降低，導致患者血、尿中尿卟啉原過表達。臨床表現為光敏感，皮膚脆性增加，淤斑、小水皰或大皰，可變成出血性損害。慢性表現包括皮膚色素沉著，脫發，多毛，皮膚增厚。歐洲部分國家HCV感染者PCT發病率達40%～50%。目前認為HCV對卟啉代謝無影響，也許是誘導了遺傳易感個體發病。有學者認為PCT與HCV致鐵過負荷有關。PCT在肝硬化患者中發病率最高，表明肝硬化在疾病進展中起了一定作用�？共《局委熆蓽p輕皮膚損害，但沒有隨機臨床試驗報道。

　　（二）扁平苔蘚扁平苔蘚是種復發性瘙癢性出疹性皮膚病，其特征是扁平頂紫紅色丘疹，可發于皮膚各處，包括口腔黏膜�；顧z顯示頂部真皮CD4陽性淋巴細胞浸潤，底部表皮空泡變性，出現嗜酸小體。HCV似乎可在表皮細胞復制，但目前不清楚淋巴細胞反應是針對HCV感染細胞表達的新生抗原還是病毒蛋白誘導的特異性T淋巴細胞。有研究表明扁平苔蘚與肝硬化有關�？谇槐馄教μ\患者HCV感染率約27%，易感基因是HLA-DR6。有研究描敘HCV感染者口腔扁平苔蘚與抗心磷脂抗體有關，不過其他研究并未發現�？共《局委熀蟊馄教μ\可消失，也可加重。因此這類病例在用干擾素-α治療時應特別注意。

四、內分泌表現

　　（一）甲狀腺HCV患者甲狀腺疾�。ǔＪ羌诇p）高于普通人群。約13%HCV感染者有甲減，25%有甲狀腺抗體。5%～12%HCV患者抗病毒治療也能誘發甲狀腺疾病或暴露于自身免疫性疾病，估計相對危險度是4.4%。FN誘導的甲狀腺疾病患者也許有遺傳易感性。與治療相關的甲減，停止治療后50%病例甲狀腺功能可恢復正常。抗病毒治療中發生甲狀腺疾病的主要危險因素是治療前抗甲狀腺抗體陽性，尤其是女性。一些研究報道HCV感染者乳頭狀甲狀腺癌高發。

未控制的甲狀腺疾病是抗病毒治療的禁忌，無臨床表現抗甲狀腺抗體陽性患者是抗病毒治療的相對禁忌證。治療期間應定期監測甲狀腺功能。

　　（二）糖尿病HCV感染者糖尿病多發，40歲以上者2型糖尿病患病率是HCV陰性個體的3倍，發病高危因素有高齡、基因3型感染、嚴重肝纖維化及糖尿病家族史、肝/腎移植術等。有人分析不同病因肝硬化伴糖尿病發現，HCV感染者發生率25%，高于酒精性和淤膽性肝病。慢性HCV感染糖尿病患者有高胰島素抵抗，無胰性抗胰島抗體。

　　關于抗病毒治療對糖尿病的作用尚存爭議。部分患者可誘導抗胰自身免疫，甚至有時出現嚴重的1型糖尿病。

五、HCV與風濕病

　　慢性HCV感染常有風濕病學表現。約74%患者可出現關節痛和/或關節炎。肌肉受累常見，表現為疲乏，10%病例出現典型的纖維性肌痛。HCV相關性血管炎多與冷球蛋白血癥有關，少數病例表現為結節性多動脈炎樣疾病。40%～65%HCV感染者能檢出自身抗體，如抗核抗體，RF，抗心磷脂抗體，冷球蛋白，抗平滑肌抗體，抗肝腎微粒體抗體，抗線粒體抗體，抗甲狀腺過氧化物酶抗體等。這些自身抗體效價較低，非女性多發，與特異性HLA-DR基因、干擾素-α治療無關。自身抗體產生與HCV感染B淋巴細胞及分子模擬機制有關，自身免疫反應與疾病的嚴重程度、病程長短有關。

　�。ㄒ唬└稍锞C合征約50%HCV感染者可出現慢性淋巴細胞性腮腺炎，類似于原發性干燥綜合征（SS）。不過與SS有本質上區別，抗-SSA和抗-SSB抗體缺如或呈低效價，大多數RF陽性，冷球蛋白陽性，低補體血癥，因此可稱為“假性干燥綜合征”。臨床上90%病例眼干、口干較輕或缺如，相反肝功能改變，關節炎，皮膚血管炎，神經病常見。組織學樣本顯示輕度淋巴細胞周圍血管炎。SS患者肝生化檢查異常，應檢驗HCV，若陽性可排除原發性SS。在HCV膜蛋白轉基因鼠模型中發現可產生類似于人SS的外分泌腺病（exocrinopathy），表明HCV外膜與宿主腮腺組織有交叉反應，或HCV外膜調節了針對外分泌腺的免疫學刺激。HCV相關性SS患者受累腺體未檢出HCV抗原，但腮腺HCV-RNA陽性。伴發混合型冷球蛋白血癥者可進展成B細胞淋巴瘤。極少數報道描述HCV相關性SS在抗病毒治療時可進展。Doffoel-Hantz等報道此類患者50%以上出現干擾素調節的免疫學并發癥。當聯用利巴韋林時，SVR顯著提高，并降低了干擾素調節的免疫學并發癥，預后良好。

　　（二）HCV相關性關節炎慢性HCV感染病程中關節炎可單獨出現，也可作為自身免疫過程的一部分。非冷球蛋白血癥相關性關節炎少見，卻是獨立的病種。法國一項回顧性研究顯示類風濕患者HCV感染率與普通人群無差異，不支持HCV感染與類風濕發病相關。而西班牙一研究顯示類風濕患者HCV抗體陽性率為7.3%，遠高于普通人群，但PCR HCV-RNA陽性率僅2.3%。目前不清楚關節炎是與HCV感染特異性相關，還是慢性炎癥過程的非特異性結果。有人認為HCV感染與關節炎共存是偶然；有人則認為HCV作為遺傳易感個體發病的始動因素，通過直接侵入滑液細胞誘發局部炎癥反應，或通過誘導細胞因子或免疫復合物等機制發�。簧踔吝€有人認為HCV能導致明顯的感染性關節炎。

　　HCV感染過程關節受累分兩類：非侵蝕性單關節炎，累及中、大關節，呈間斷性，常與冷球蛋白血癥相關；累及小關節的多關節炎，類似類風濕，罕見而輕微。HCV相關性關節炎50%～80%病例RF陽性，與HCV相關者抗環狀瓜氨酸肽抗體多為陰性可鑒別。HCV感染過程隱匿，風濕病患者辨別HCV感染的重要性在于避免應用肝毒性藥物及采用干擾素-α抗病毒治療，因此對具有典型關節炎表現的患者應檢測HCV。

HCV相關性關節炎的治療數據有限，多為經驗性，應注重個體化。非甾體類抗炎藥、羥氯喹及小劑量糖皮質激素是治療的基礎，但對類風濕樣個體不能完全緩解癥狀，而對單關節炎患者則更為有效。嚴重病例可使用氨甲喋呤等免疫抑制劑，注意肝毒性。當肝臟和系統受累時，可應用干擾素-α和利巴韋林聯合抗病毒治療，與冷球蛋白血癥相關性關節炎常應答抗病毒治療。即便沒有完全病毒和生化學應答，也能持續獲得臨床改善。目前不推薦對非進展性的HCV相關性關節炎進行抗病毒治療。

六、其他癥狀

　　有報道肥大性及擴張性心肌病與HCV感染有關，然而其他研究未證實。也有報道主動脈硬化與HCV感染相關，尤其是活動性病毒復制者。一些研究已闡明HCV感染者特發性肺纖維化發病率高于對照組。有人發現HCV感染者支氣管肺泡灌洗液中淋巴細胞和中性粒細胞增多，表明HCV能誘導肺泡炎。不過其他研究并未證實，而且混合型冷球蛋白血癥可累及肺間質。莫倫氏角膜潰瘍也與HCV感染相關，可導致眼痛，炎癥，流淚，視力喪失。還有報道骨硬化與HCV相關，可致肢端疼痛。

　　HCV感染肝外表現眾多，在ALT持續正常者也可出現，有時肝外表現較肝病更為嚴重。但HCV感染與許多肝外表現之間的因果的關系還待證實。對擬行抗病毒治療者，應常規檢驗自身抗體。抗肝腎微粒體抗體陽性的，治療期間密切監測ALT變化尤為重要。

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