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慢性乙肝抗病毒耐藥管理策略及預(yù)防
- 來源： 中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào) 作者：百濟(jì)動(dòng)態(tài) 瀏覽： 發(fā)布時(shí)間：2008-3-20 10:40:00
2008年3月1日,在北京舉行了由全國(guó)近百名專家參加的乙肝抗病毒耐藥策略研討會(huì),會(huì)議由北京地壇醫(yī)院成軍教授主持,來自日本東京大學(xué)的Masao Omata教授同與會(huì)者分享了他對(duì)于乙肝抗病毒治療及其耐藥管理的意見和建議,以北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院莊輝院士為首的國(guó)內(nèi)乙肝治療領(lǐng)域?qū)＜疫M(jìn)行了熱烈討論。這次會(huì)議為國(guó)內(nèi)外同行架建了一座學(xué)術(shù)交流的橋梁,推動(dòng)了中國(guó)乙肝診治水平的提高。
1 乙肝抗病毒治療的耐藥問題:“兔子 → 獅子 → 怪獸”
Omata教授從乙肝病毒DNA的發(fā)現(xiàn)談起,對(duì)核苷類抗病毒藥物進(jìn)行了評(píng)價(jià)。乙肝病毒和乙肝逆轉(zhuǎn)錄酶的發(fā)現(xiàn)是乙肝研究的兩大重要進(jìn)展,乙肝逆轉(zhuǎn)錄酶催化RNA中間體介導(dǎo)的逆轉(zhuǎn)錄過程,完成HBV基因組的復(fù)制。
與通常DNA病毒復(fù)制不同,HBV DNA復(fù)制中存在從RNA逆轉(zhuǎn)錄至DNA的過程,這種特殊的RNA稱為RNA復(fù)制中間體。Northern Blot檢測(cè)發(fā)現(xiàn),相對(duì)HBeAb陽(yáng)性、病毒復(fù)制不活躍的肝細(xì)胞,HBeAg陽(yáng)性、病毒復(fù)制活躍的肝細(xì)胞存在高濃度RNA中間體。RNA中間體在逆轉(zhuǎn)錄酶作用下,通過堿基配對(duì)合成HBV DNA負(fù)鏈。如果此時(shí)核苷類似物代替天然底物被整合到DNA負(fù)鏈中,則DNA負(fù)鏈的延長(zhǎng)就此終止。
1982年首次發(fā)現(xiàn)了HBV DNA復(fù)制的逆轉(zhuǎn)錄過程,1998年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》首次發(fā)表了原本用于治療HIV的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑拉米夫定(LVD)治療HBV感染的慢乙肝(CHB)患者1年的臨床研究結(jié)果。在這期雜志上Omata教授應(yīng)邀發(fā)表述評(píng),述評(píng)中他有遠(yuǎn)見地指出乙肝治療需長(zhǎng)期抑制病毒復(fù)制才能達(dá)到預(yù)防肝纖維化和肝癌的目的,而這個(gè)長(zhǎng)期的治療過程,需要安全的抗病毒藥物,1年的治療結(jié)果可能還不足以證實(shí)拉米夫定的長(zhǎng)期療效和安全性。同時(shí),需要拉米夫定與其他抗病毒藥物直接對(duì)照的臨床數(shù)據(jù)。
鑒于此,Omata 教授的實(shí)驗(yàn)室首先建立了體外藥物測(cè)試系統(tǒng),對(duì)21種有抗HBV活性的化合物進(jìn)行了活性檢測(cè)。結(jié)果顯示,無論對(duì)HBV野生株或M204I/V耐藥病毒株,恩替卡韋(ETV)的體外抗病毒活性都是最強(qiáng)的。對(duì)于HBV 野生株,恩替卡韋的半抑制濃度(IC50)為0.00036,拉米夫定為0.56,相當(dāng)于要達(dá)到抑制HBV復(fù)制的同等效果,所需恩替卡韋藥量與拉米夫定相比為1∶1555。體內(nèi)研究證實(shí)了體外試驗(yàn)的結(jié)果,日本Ⅱ期臨床研究(005研究)顯示,拉米夫定 100 mg的抗病毒強(qiáng)度介于恩替卡韋 0.01 mg和0.1 mg之間,意味著恩替卡韋的體內(nèi)抗病毒活性是拉米夫定的1000到10000倍,這與體外試驗(yàn)結(jié)果一致。
由此,Omata教授認(rèn)為抗病毒藥物的強(qiáng)度通過體外實(shí)驗(yàn)就可推斷,但其耐藥發(fā)生的頻率和模式則只有通過臨床研究來證實(shí)。
迄今獲準(zhǔn)上市的核苷類抗乙肝病毒藥物耐藥發(fā)生率中,拉米夫定 5年累計(jì)基因型耐藥發(fā)生率約80%,阿德福韋酯(ADV)在HBeAg陰性CHB患者中5年累計(jì)基因型耐藥發(fā)生率約20%~29%,替比夫定(LdT)在HBeAg陽(yáng)性患者中2年因基因型耐藥導(dǎo)致病毒學(xué)反彈的累計(jì)發(fā)生率為21.6%,3年和4年的數(shù)據(jù)尚不清楚。而Colonno R等在2007 歐洲肝病學(xué)會(huì)(EASL)年會(huì)上發(fā)表的4年耐藥結(jié)果表明,對(duì)于HBeAg陰性或陽(yáng)性患者恩替卡韋 4年耐藥率<1%,然而這一耐藥監(jiān)測(cè)丟失人數(shù)較多,第1年有663例,到第4年僅剩120例,所以對(duì)于丟失患者的耐藥率有質(zhì)疑。
而作為獨(dú)立于恩替卡韋全球臨床研究之外的日本臨床研究,包括了在核苷初治人群(047、053)及拉米夫定失效人群(052研究)中進(jìn)行的3項(xiàng)恩替卡韋臨床研究。患者在研究結(jié)束后進(jìn)入一項(xiàng)后續(xù)治療研究(060研究)。日本耐藥監(jiān)測(cè)長(zhǎng)達(dá)3年,其中進(jìn)入047和053研究的患者共203例,而在3年中僅3例患者在耐藥監(jiān)測(cè)中丟失。耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果表明,采用獲準(zhǔn)的治療劑量治療核苷初治患者(0.5 mg 恩替卡韋或100 mg 拉米夫定起始,0.5 mg 恩替卡韋治療2.5~3年)的累計(jì)基因型耐藥發(fā)生率僅為1.01%(1/99例)。
因此,足夠的恩替卡韋起始劑量強(qiáng)效抑制病毒復(fù)制,能夠降低HBV DNA突變幾率,從而預(yù)防耐藥產(chǎn)生,長(zhǎng)期抑制病毒。
Omata教授形象地說:“HBV耐藥突變株本身復(fù)制能力較弱,就象兔子,但出現(xiàn)代償性突變位點(diǎn)后,復(fù)制能力將變強(qiáng),兔子就會(huì)變成獅子。若初始使用抗病毒療效弱的藥物,就相當(dāng)于給病毒提供基因變異的機(jī)會(huì),如果不能有效控制,獅子會(huì)變成怪獸”。
“為避免未來耐藥發(fā)生的危險(xiǎn),預(yù)防病毒株突變,起始治療要強(qiáng)效抑制病毒,如果不能強(qiáng)效抑制病毒,可能會(huì)給病毒發(fā)生突變提供機(jī)會(huì),路線圖概念(或稱嘗試及糾錯(cuò)的概念)可能使患者不必要地暴露于發(fā)生耐藥突變的危險(xiǎn)中。”
CHB患者管理需要長(zhǎng)期抗病毒治療,而長(zhǎng)期抗病毒治療中預(yù)防耐藥是關(guān)鍵。起始強(qiáng)效抑制病毒復(fù)制,能夠達(dá)到HBV DNA PCR不可檢測(cè)水平,而預(yù)防耐藥能夠長(zhǎng)期維持這一抑制水平。關(guān)于Keeffe等推薦的路線圖概念,Omata教授表示,應(yīng)用路線圖概念會(huì)嘗試選擇可能治療失敗的藥物(嘗試和糾錯(cuò)),很可能會(huì)使患者暴露于不必要的耐藥風(fēng)險(xiǎn)。路線圖概念是基于丙肝應(yīng)答的策略而構(gòu)建的,但丙肝的早期應(yīng)答能夠預(yù)測(cè)的是丙肝病毒的清除,而乙肝病毒是不能清除的,目前治療目標(biāo)是長(zhǎng)期抑制病毒復(fù)制。
2 慢性乙肝終生治療策略為長(zhǎng)期治療建議避免早期加藥策略
Omata教授將乙肝抗病毒藥物耐藥模式分為兩類,其靶點(diǎn)都是聚合酶基因,但是兩類藥物的耐藥基因位點(diǎn)則不同。A類如拉米夫定、恩替卡韋、替比夫定為L(zhǎng)180/M204基因型耐藥,B類如阿德福韋酯、替諾福韋(TNF)為N236基因型耐藥。兩類藥物可以互相抑制對(duì)方耐藥的病毒,其作用可互補(bǔ),所以,耐藥后的加藥只能選擇與初始治療不同類型的藥物。
CHB需要長(zhǎng)期抗病毒治療,初始選擇的藥物耐藥率高低對(duì)未來的加藥策略有重要影響。亞洲患者一般是出生時(shí)感染,如果患者預(yù)期壽命為50歲,根據(jù)路線圖初始可采用任意藥物,但如果采用的是高耐藥的藥物,導(dǎo)致早期加藥,最長(zhǎng)可能只能維持3~5年。
如果初始即采用低耐藥的藥物,加藥時(shí)間可能是5年甚至10年后,稱為晚期加藥。使用這樣的策略,患者能夠維持治療更長(zhǎng)時(shí)間。由于現(xiàn)在只有兩種類型的乙肝抗病毒藥物,CHB患者預(yù)期生存約10~15年,早期加藥再次耐藥后將無藥可用。考慮到患者的長(zhǎng)期生存,晚期加藥策略對(duì)于年輕患者可能更好。
恩替卡韋治療3年,超過90%的患者達(dá)HBV DNA陰轉(zhuǎn),對(duì)病毒的抑制不受基線HBV DNA水平的影響,而且恩替卡韋對(duì)于HBeAg陰性或陽(yáng)性患者4年耐藥率<1%。由于恩替卡韋的出現(xiàn),我們可以根據(jù)長(zhǎng)期治療,晚期加藥的策略考慮對(duì)乙肝患者進(jìn)行終生治療。
3 乙肝長(zhǎng)期抗病毒治療中需要關(guān)注的其他問題
臨床醫(yī)生需要考慮的問題是在最合理的時(shí)間給予最合理的藥物。治療乙肝的最終目標(biāo)是減少患者肝功能失代償。肝活檢是肝功能的金標(biāo)準(zhǔn)。除此之外,Omata教授表示,白蛋白水平能預(yù)測(cè)纖維化進(jìn)展,也是很重要的檢測(cè)指標(biāo)。白蛋白水平升高,肝纖維化改善。研究表明,使用抗病毒藥物后一半以上的患者白蛋白水平能夠上升,這是非常重要的信息。因此除了關(guān)注HBV DNA和ALT水平的變化外,還可以關(guān)注白蛋白水平。
另外,乙肝長(zhǎng)期治療的藥物安全性也是需要關(guān)注的問題。服用大量核苷類藥物是否會(huì)對(duì)患者自身的DNA產(chǎn)生影響,Omata教授對(duì)此表示擔(dān)憂。由于乙肝需長(zhǎng)期治療,假設(shè)治療10年,以替比夫定為例,患者每天服用600 mg,10年服用的藥物總量多達(dá)2.19 kg, 由于恩替卡韋抑制病毒作用強(qiáng),所需服用劑量10年僅1.8 mg。
4 乙肝治療是長(zhǎng)期過程,需使用強(qiáng)效、低耐藥、安全性良好的抗病毒藥物
Omata教授最后再次強(qiáng)調(diào),乙肝抗病毒治療是一個(gè)長(zhǎng)期過程,初始需使用強(qiáng)效、低耐藥抗病毒藥物。起始強(qiáng)效抑制病毒、晚期加藥策略可以延長(zhǎng)有效藥物治療時(shí)間,延遲病毒耐藥的產(chǎn)生。從而使CHB患者終身治療成為可能。同時(shí)必須認(rèn)識(shí)到,“藥物誘導(dǎo)產(chǎn)生的耐藥病毒很可能是怪獸。所以請(qǐng)不要用高耐藥的藥物制造怪獸。”
1 乙肝抗病毒治療的耐藥問題:“兔子 → 獅子 → 怪獸”
Omata教授從乙肝病毒DNA的發(fā)現(xiàn)談起,對(duì)核苷類抗病毒藥物進(jìn)行了評(píng)價(jià)。乙肝病毒和乙肝逆轉(zhuǎn)錄酶的發(fā)現(xiàn)是乙肝研究的兩大重要進(jìn)展,乙肝逆轉(zhuǎn)錄酶催化RNA中間體介導(dǎo)的逆轉(zhuǎn)錄過程,完成HBV基因組的復(fù)制。
與通常DNA病毒復(fù)制不同,HBV DNA復(fù)制中存在從RNA逆轉(zhuǎn)錄至DNA的過程,這種特殊的RNA稱為RNA復(fù)制中間體。Northern Blot檢測(cè)發(fā)現(xiàn),相對(duì)HBeAb陽(yáng)性、病毒復(fù)制不活躍的肝細(xì)胞,HBeAg陽(yáng)性、病毒復(fù)制活躍的肝細(xì)胞存在高濃度RNA中間體。RNA中間體在逆轉(zhuǎn)錄酶作用下,通過堿基配對(duì)合成HBV DNA負(fù)鏈。如果此時(shí)核苷類似物代替天然底物被整合到DNA負(fù)鏈中,則DNA負(fù)鏈的延長(zhǎng)就此終止。
1982年首次發(fā)現(xiàn)了HBV DNA復(fù)制的逆轉(zhuǎn)錄過程,1998年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》首次發(fā)表了原本用于治療HIV的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑拉米夫定(LVD)治療HBV感染的慢乙肝(CHB)患者1年的臨床研究結(jié)果。在這期雜志上Omata教授應(yīng)邀發(fā)表述評(píng),述評(píng)中他有遠(yuǎn)見地指出乙肝治療需長(zhǎng)期抑制病毒復(fù)制才能達(dá)到預(yù)防肝纖維化和肝癌的目的,而這個(gè)長(zhǎng)期的治療過程,需要安全的抗病毒藥物,1年的治療結(jié)果可能還不足以證實(shí)拉米夫定的長(zhǎng)期療效和安全性。同時(shí),需要拉米夫定與其他抗病毒藥物直接對(duì)照的臨床數(shù)據(jù)。
鑒于此,Omata 教授的實(shí)驗(yàn)室首先建立了體外藥物測(cè)試系統(tǒng),對(duì)21種有抗HBV活性的化合物進(jìn)行了活性檢測(cè)。結(jié)果顯示,無論對(duì)HBV野生株或M204I/V耐藥病毒株,恩替卡韋(ETV)的體外抗病毒活性都是最強(qiáng)的。對(duì)于HBV 野生株,恩替卡韋的半抑制濃度(IC50)為0.00036,拉米夫定為0.56,相當(dāng)于要達(dá)到抑制HBV復(fù)制的同等效果,所需恩替卡韋藥量與拉米夫定相比為1∶1555。體內(nèi)研究證實(shí)了體外試驗(yàn)的結(jié)果,日本Ⅱ期臨床研究(005研究)顯示,拉米夫定 100 mg的抗病毒強(qiáng)度介于恩替卡韋 0.01 mg和0.1 mg之間,意味著恩替卡韋的體內(nèi)抗病毒活性是拉米夫定的1000到10000倍,這與體外試驗(yàn)結(jié)果一致。
由此,Omata教授認(rèn)為抗病毒藥物的強(qiáng)度通過體外實(shí)驗(yàn)就可推斷,但其耐藥發(fā)生的頻率和模式則只有通過臨床研究來證實(shí)。
迄今獲準(zhǔn)上市的核苷類抗乙肝病毒藥物耐藥發(fā)生率中,拉米夫定 5年累計(jì)基因型耐藥發(fā)生率約80%,阿德福韋酯(ADV)在HBeAg陰性CHB患者中5年累計(jì)基因型耐藥發(fā)生率約20%~29%,替比夫定(LdT)在HBeAg陽(yáng)性患者中2年因基因型耐藥導(dǎo)致病毒學(xué)反彈的累計(jì)發(fā)生率為21.6%,3年和4年的數(shù)據(jù)尚不清楚。而Colonno R等在2007 歐洲肝病學(xué)會(huì)(EASL)年會(huì)上發(fā)表的4年耐藥結(jié)果表明,對(duì)于HBeAg陰性或陽(yáng)性患者恩替卡韋 4年耐藥率<1%,然而這一耐藥監(jiān)測(cè)丟失人數(shù)較多,第1年有663例,到第4年僅剩120例,所以對(duì)于丟失患者的耐藥率有質(zhì)疑。
而作為獨(dú)立于恩替卡韋全球臨床研究之外的日本臨床研究,包括了在核苷初治人群(047、053)及拉米夫定失效人群(052研究)中進(jìn)行的3項(xiàng)恩替卡韋臨床研究。患者在研究結(jié)束后進(jìn)入一項(xiàng)后續(xù)治療研究(060研究)。日本耐藥監(jiān)測(cè)長(zhǎng)達(dá)3年,其中進(jìn)入047和053研究的患者共203例,而在3年中僅3例患者在耐藥監(jiān)測(cè)中丟失。耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果表明,采用獲準(zhǔn)的治療劑量治療核苷初治患者(0.5 mg 恩替卡韋或100 mg 拉米夫定起始,0.5 mg 恩替卡韋治療2.5~3年)的累計(jì)基因型耐藥發(fā)生率僅為1.01%(1/99例)。
因此,足夠的恩替卡韋起始劑量強(qiáng)效抑制病毒復(fù)制,能夠降低HBV DNA突變幾率,從而預(yù)防耐藥產(chǎn)生,長(zhǎng)期抑制病毒。
Omata教授形象地說:“HBV耐藥突變株本身復(fù)制能力較弱,就象兔子,但出現(xiàn)代償性突變位點(diǎn)后,復(fù)制能力將變強(qiáng),兔子就會(huì)變成獅子。若初始使用抗病毒療效弱的藥物,就相當(dāng)于給病毒提供基因變異的機(jī)會(huì),如果不能有效控制,獅子會(huì)變成怪獸”。
“為避免未來耐藥發(fā)生的危險(xiǎn),預(yù)防病毒株突變,起始治療要強(qiáng)效抑制病毒,如果不能強(qiáng)效抑制病毒,可能會(huì)給病毒發(fā)生突變提供機(jī)會(huì),路線圖概念(或稱嘗試及糾錯(cuò)的概念)可能使患者不必要地暴露于發(fā)生耐藥突變的危險(xiǎn)中。”
CHB患者管理需要長(zhǎng)期抗病毒治療,而長(zhǎng)期抗病毒治療中預(yù)防耐藥是關(guān)鍵。起始強(qiáng)效抑制病毒復(fù)制,能夠達(dá)到HBV DNA PCR不可檢測(cè)水平,而預(yù)防耐藥能夠長(zhǎng)期維持這一抑制水平。關(guān)于Keeffe等推薦的路線圖概念,Omata教授表示,應(yīng)用路線圖概念會(huì)嘗試選擇可能治療失敗的藥物(嘗試和糾錯(cuò)),很可能會(huì)使患者暴露于不必要的耐藥風(fēng)險(xiǎn)。路線圖概念是基于丙肝應(yīng)答的策略而構(gòu)建的,但丙肝的早期應(yīng)答能夠預(yù)測(cè)的是丙肝病毒的清除,而乙肝病毒是不能清除的,目前治療目標(biāo)是長(zhǎng)期抑制病毒復(fù)制。
2 慢性乙肝終生治療策略為長(zhǎng)期治療建議避免早期加藥策略
Omata教授將乙肝抗病毒藥物耐藥模式分為兩類,其靶點(diǎn)都是聚合酶基因,但是兩類藥物的耐藥基因位點(diǎn)則不同。A類如拉米夫定、恩替卡韋、替比夫定為L(zhǎng)180/M204基因型耐藥,B類如阿德福韋酯、替諾福韋(TNF)為N236基因型耐藥。兩類藥物可以互相抑制對(duì)方耐藥的病毒,其作用可互補(bǔ),所以,耐藥后的加藥只能選擇與初始治療不同類型的藥物。
CHB需要長(zhǎng)期抗病毒治療,初始選擇的藥物耐藥率高低對(duì)未來的加藥策略有重要影響。亞洲患者一般是出生時(shí)感染,如果患者預(yù)期壽命為50歲,根據(jù)路線圖初始可采用任意藥物,但如果采用的是高耐藥的藥物,導(dǎo)致早期加藥,最長(zhǎng)可能只能維持3~5年。
如果初始即采用低耐藥的藥物,加藥時(shí)間可能是5年甚至10年后,稱為晚期加藥。使用這樣的策略,患者能夠維持治療更長(zhǎng)時(shí)間。由于現(xiàn)在只有兩種類型的乙肝抗病毒藥物,CHB患者預(yù)期生存約10~15年,早期加藥再次耐藥后將無藥可用。考慮到患者的長(zhǎng)期生存,晚期加藥策略對(duì)于年輕患者可能更好。
恩替卡韋治療3年,超過90%的患者達(dá)HBV DNA陰轉(zhuǎn),對(duì)病毒的抑制不受基線HBV DNA水平的影響,而且恩替卡韋對(duì)于HBeAg陰性或陽(yáng)性患者4年耐藥率<1%。由于恩替卡韋的出現(xiàn),我們可以根據(jù)長(zhǎng)期治療,晚期加藥的策略考慮對(duì)乙肝患者進(jìn)行終生治療。
3 乙肝長(zhǎng)期抗病毒治療中需要關(guān)注的其他問題
臨床醫(yī)生需要考慮的問題是在最合理的時(shí)間給予最合理的藥物。治療乙肝的最終目標(biāo)是減少患者肝功能失代償。肝活檢是肝功能的金標(biāo)準(zhǔn)。除此之外,Omata教授表示,白蛋白水平能預(yù)測(cè)纖維化進(jìn)展,也是很重要的檢測(cè)指標(biāo)。白蛋白水平升高,肝纖維化改善。研究表明,使用抗病毒藥物后一半以上的患者白蛋白水平能夠上升,這是非常重要的信息。因此除了關(guān)注HBV DNA和ALT水平的變化外,還可以關(guān)注白蛋白水平。
另外,乙肝長(zhǎng)期治療的藥物安全性也是需要關(guān)注的問題。服用大量核苷類藥物是否會(huì)對(duì)患者自身的DNA產(chǎn)生影響,Omata教授對(duì)此表示擔(dān)憂。由于乙肝需長(zhǎng)期治療,假設(shè)治療10年,以替比夫定為例,患者每天服用600 mg,10年服用的藥物總量多達(dá)2.19 kg, 由于恩替卡韋抑制病毒作用強(qiáng),所需服用劑量10年僅1.8 mg。
4 乙肝治療是長(zhǎng)期過程,需使用強(qiáng)效、低耐藥、安全性良好的抗病毒藥物
Omata教授最后再次強(qiáng)調(diào),乙肝抗病毒治療是一個(gè)長(zhǎng)期過程,初始需使用強(qiáng)效、低耐藥抗病毒藥物。起始強(qiáng)效抑制病毒、晚期加藥策略可以延長(zhǎng)有效藥物治療時(shí)間,延遲病毒耐藥的產(chǎn)生。從而使CHB患者終身治療成為可能。同時(shí)必須認(rèn)識(shí)到,“藥物誘導(dǎo)產(chǎn)生的耐藥病毒很可能是怪獸。所以請(qǐng)不要用高耐藥的藥物制造怪獸。”
TAG：耐藥管理 慢性乙肝 抗病毒 恩替卡韋
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