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邁向乙肝最高的治療目標(biāo)-HBsAg清除
- 來源： 中國醫(yī)學(xué)論壇報(bào) 作者：百濟(jì)動(dòng)態(tài) 瀏覽： 發(fā)布時(shí)間：2007/11/28 15:37:00
前不久,第58屆美國肝病研究學(xué)會(huì)(AASLD)年會(huì)于美國波士頓成功舉辦。今年恰逢干擾素(IFN)發(fā)現(xiàn)50周年,在本屆年會(huì)上,各國專家相繼報(bào)告了慢性乙肝(CHB)患者以干擾素為基礎(chǔ)治療的一些最新研究成果,證據(jù)表明以干擾素為基礎(chǔ)的治療對(duì)于誘導(dǎo)CHB患者HBsAg清除、改善長期臨床預(yù)后有顯著益處,其摘要均發(fā)表于Hepatology[2007; 46(4) suppl.1]。在此摘取部分研究結(jié)果以饗讀者。
HBsAg在慢性乙型肝炎治療中的重要性
——德國漢諾威醫(yī)學(xué)院Michael Manns
HBsAg清除是臨床上最接近治愈的狀態(tài)
慢性乙型肝炎(CHB)患者中HBsAg自發(fā)轉(zhuǎn)換很罕見。
Lok指出HBsAg清除甚至轉(zhuǎn)換對(duì)CHB患者意味著可能達(dá)到的最佳結(jié)果;Manesis認(rèn)為CHB患者徹底的應(yīng)答應(yīng)該定義為HBsAg持久消失;Chen指出自發(fā)產(chǎn)生HBsAg血清轉(zhuǎn)換的患者中,除了存在肝硬化或合并HCV/HDV外,都伴隨著很好的預(yù)后。
臨床上,HBsAg清除是最接近治愈的狀態(tài)。隨著時(shí)間的延長,HBsAg清除成為更有價(jià)值的治療終點(diǎn)。
干擾素治療CHB患者,HBsAg清除率隨時(shí)間的延長增加
HBsAg清除是CHB治療終點(diǎn)的“冠軍”。目前各種治療方案的數(shù)據(jù)顯示,核苷類似物治療CHB1年,HBsAg清除率接近于自然轉(zhuǎn)換率,而PEG-IFN在HBeAg陽性的CHB中 治療1年隨訪24周時(shí),HBsAg清除率可達(dá)到3%~7%,在HBeAg陰性CHB中達(dá)到3%。
Lampertico的研究也顯示,與核苷類似物不同的是,用干擾素治療HBeAg陰性CHB,隨著時(shí)間延長,HBsAg清除率逐漸上升,在獲得持續(xù)應(yīng)答的患者中,隨訪4.5年,HBsAg清除率達(dá)到45%;隨訪8.8年,HBsAg清除率達(dá)到52%。PEG-IFN與普通干擾素相似,具有免疫調(diào)節(jié)作用,且具有更好的藥代動(dòng)力學(xué)特征,在HBeAg陰性CHB患者中,應(yīng)用PEG-IFNα-2a(派羅欣)停藥后3年數(shù)據(jù)顯示HBsAg清除率達(dá)到8%。
對(duì)基于干擾素治療的CHB,如何提高HBsAg應(yīng)答率
早期研究顯示CHB患者發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換后HBsAg水平明顯下降,而未獲得HBeAg血清轉(zhuǎn)換的CHB患者,HBsAg變化不明顯。 研究顯示HBeAg陰性的CHB患者治療中HBsAg定量分析對(duì)于治療應(yīng)答有預(yù)測(cè)價(jià)值。而且HBsAg可以做為cccDNA的替代指標(biāo)。
因此,我們需要更多HBsAg定量的研究來指導(dǎo)CHB的治療,HBsAg定量檢測(cè)的標(biāo)準(zhǔn)化及推廣使用也有待進(jìn)一步工作。
長期隨訪研究表明 干擾素治療CHB患者HBsAg血清轉(zhuǎn)換率高
HBsAg在慢性乙型肝炎治療中的重要性
——德國漢諾威醫(yī)學(xué)院Michael Manns
HBsAg清除是臨床上最接近治愈的狀態(tài)
慢性乙型肝炎(CHB)患者中HBsAg自發(fā)轉(zhuǎn)換很罕見。
Lok指出HBsAg清除甚至轉(zhuǎn)換對(duì)CHB患者意味著可能達(dá)到的最佳結(jié)果;Manesis認(rèn)為CHB患者徹底的應(yīng)答應(yīng)該定義為HBsAg持久消失;Chen指出自發(fā)產(chǎn)生HBsAg血清轉(zhuǎn)換的患者中,除了存在肝硬化或合并HCV/HDV外,都伴隨著很好的預(yù)后。
臨床上,HBsAg清除是最接近治愈的狀態(tài)。隨著時(shí)間的延長,HBsAg清除成為更有價(jià)值的治療終點(diǎn)。
干擾素治療CHB患者,HBsAg清除率隨時(shí)間的延長增加
HBsAg清除是CHB治療終點(diǎn)的“冠軍”。目前各種治療方案的數(shù)據(jù)顯示,核苷類似物治療CHB1年,HBsAg清除率接近于自然轉(zhuǎn)換率,而PEG-IFN在HBeAg陽性的CHB中 治療1年隨訪24周時(shí),HBsAg清除率可達(dá)到3%~7%,在HBeAg陰性CHB中達(dá)到3%。
Lampertico的研究也顯示,與核苷類似物不同的是,用干擾素治療HBeAg陰性CHB,隨著時(shí)間延長,HBsAg清除率逐漸上升,在獲得持續(xù)應(yīng)答的患者中,隨訪4.5年,HBsAg清除率達(dá)到45%;隨訪8.8年,HBsAg清除率達(dá)到52%。PEG-IFN與普通干擾素相似,具有免疫調(diào)節(jié)作用,且具有更好的藥代動(dòng)力學(xué)特征,在HBeAg陰性CHB患者中,應(yīng)用PEG-IFNα-2a(派羅欣)停藥后3年數(shù)據(jù)顯示HBsAg清除率達(dá)到8%。
對(duì)基于干擾素治療的CHB,如何提高HBsAg應(yīng)答率
早期研究顯示CHB患者發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換后HBsAg水平明顯下降,而未獲得HBeAg血清轉(zhuǎn)換的CHB患者,HBsAg變化不明顯。 研究顯示HBeAg陰性的CHB患者治療中HBsAg定量分析對(duì)于治療應(yīng)答有預(yù)測(cè)價(jià)值。而且HBsAg可以做為cccDNA的替代指標(biāo)。
因此,我們需要更多HBsAg定量的研究來指導(dǎo)CHB的治療,HBsAg定量檢測(cè)的標(biāo)準(zhǔn)化及推廣使用也有待進(jìn)一步工作。
長期隨訪研究表明 干擾素治療CHB患者HBsAg血清轉(zhuǎn)換率高
獲得SVR者第10年隨訪時(shí) HBsAg轉(zhuǎn)換率達(dá)60%
——法國巴黎大學(xué)Anneke Korevaar等
CHB患者中的最理想治療終點(diǎn)是血清HBsAg 轉(zhuǎn)換為抗HBs抗體,這可被看作是一種完全應(yīng)答。然而,困難的是HBsAg的消失極少發(fā)生,每年非活動(dòng)期攜帶者和接受1年核苷(酸)類似物治療的患者中,自發(fā)性轉(zhuǎn)陰率低于1%。
研究人員對(duì)1987~2000年間使用普通干擾素治療的97例HBeAg陽性CHB患者進(jìn)行了回顧性評(píng)估。
治療結(jié)束后24個(gè)月和整個(gè)隨訪期間,將保持HBeAg血清轉(zhuǎn)換和HBV DNA檢測(cè)不出定為持續(xù)性病毒學(xué)應(yīng)答(SVR)。隨訪期間評(píng)估了HBsAg血清轉(zhuǎn)換的累積發(fā)生率,并對(duì)有SVR和無SVR的患者進(jìn)行了比較。
患者群體的基線特征為:男性患者88%;平均年齡(39±13)歲;平均ALT水平為(4.5±3.5)×ULN;平均血清HBV DNA水平為(7.3±0.9) log10 copies/ml。
肝臟組織學(xué)檢查表明,42%的患者有中到重度壞死性炎癥(METAVIR A2~A3),44%的患者有重度纖維化(METAVIR F3~F4)。
97例患者中,25例患者產(chǎn)生SVR(26%)。中位隨訪期11年(4~20年)期間,28例(29%)患者發(fā)生了HBsAg血清轉(zhuǎn)換。在整個(gè)隨訪期間,SVR患者HBsAg血清轉(zhuǎn)換的累積發(fā)生率顯著高于干擾素治療失敗的患者(第5年40%對(duì)8%,第10年60%對(duì)18%,第15年80%對(duì)30%)。
長期隨訪結(jié)果表明,SVR與HBsAg高血清轉(zhuǎn)換率(第10年60%)及肝細(xì)胞癌(HCC)發(fā)生率顯著下降相關(guān)。
HBeAg陰性CHB患者使用PEG-IFNα-2a(派羅欣)長期隨訪:HBsAg清除率從治療后6個(gè)月時(shí)的3%增至治療后3年的8%
——法國巴黎大學(xué)Patrick Marcellin等
一項(xiàng)多國隨機(jī)化試驗(yàn)中,HBeAg陰性CHB使用PEG-IFNα-2a、PEG-IFNα-2a+拉米夫定或單用拉米夫定治療48周后隨訪24周的HBsAg清除率分別為3%,4%和0。之后進(jìn)行了長期觀察。
PEG-IFNα-2a治療組患者HBsAg清除率從治療后24周的3%增至第3年時(shí)的8%;PEG-IFNα-2a單藥治療和聯(lián)合治療組都有9例患者達(dá)到HBsAg清除。在幾個(gè)主要的HBV基因型患者中均觀察到有HBsAg清除。
——法國巴黎大學(xué)Anneke Korevaar等
CHB患者中的最理想治療終點(diǎn)是血清HBsAg 轉(zhuǎn)換為抗HBs抗體,這可被看作是一種完全應(yīng)答。然而,困難的是HBsAg的消失極少發(fā)生,每年非活動(dòng)期攜帶者和接受1年核苷(酸)類似物治療的患者中,自發(fā)性轉(zhuǎn)陰率低于1%。
研究人員對(duì)1987~2000年間使用普通干擾素治療的97例HBeAg陽性CHB患者進(jìn)行了回顧性評(píng)估。
治療結(jié)束后24個(gè)月和整個(gè)隨訪期間,將保持HBeAg血清轉(zhuǎn)換和HBV DNA檢測(cè)不出定為持續(xù)性病毒學(xué)應(yīng)答(SVR)。隨訪期間評(píng)估了HBsAg血清轉(zhuǎn)換的累積發(fā)生率,并對(duì)有SVR和無SVR的患者進(jìn)行了比較。
患者群體的基線特征為:男性患者88%;平均年齡(39±13)歲;平均ALT水平為(4.5±3.5)×ULN;平均血清HBV DNA水平為(7.3±0.9) log10 copies/ml。
肝臟組織學(xué)檢查表明,42%的患者有中到重度壞死性炎癥(METAVIR A2~A3),44%的患者有重度纖維化(METAVIR F3~F4)。
97例患者中,25例患者產(chǎn)生SVR(26%)。中位隨訪期11年(4~20年)期間,28例(29%)患者發(fā)生了HBsAg血清轉(zhuǎn)換。在整個(gè)隨訪期間,SVR患者HBsAg血清轉(zhuǎn)換的累積發(fā)生率顯著高于干擾素治療失敗的患者(第5年40%對(duì)8%,第10年60%對(duì)18%,第15年80%對(duì)30%)。
長期隨訪結(jié)果表明,SVR與HBsAg高血清轉(zhuǎn)換率(第10年60%)及肝細(xì)胞癌(HCC)發(fā)生率顯著下降相關(guān)。
HBeAg陰性CHB患者使用PEG-IFNα-2a(派羅欣)長期隨訪:HBsAg清除率從治療后6個(gè)月時(shí)的3%增至治療后3年的8%
——法國巴黎大學(xué)Patrick Marcellin等
一項(xiàng)多國隨機(jī)化試驗(yàn)中,HBeAg陰性CHB使用PEG-IFNα-2a、PEG-IFNα-2a+拉米夫定或單用拉米夫定治療48周后隨訪24周的HBsAg清除率分別為3%,4%和0。之后進(jìn)行了長期觀察。
PEG-IFNα-2a治療組患者HBsAg清除率從治療后24周的3%增至第3年時(shí)的8%;PEG-IFNα-2a單藥治療和聯(lián)合治療組都有9例患者達(dá)到HBsAg清除。在幾個(gè)主要的HBV基因型患者中均觀察到有HBsAg清除。
治療中HBsAg監(jiān)測(cè)的預(yù)測(cè)價(jià)值
對(duì)于198例參加長期隨訪研究并有治療3年后隨訪數(shù)據(jù)的PEG-IFNα-2a±拉米夫定的患者,在48周時(shí)HBsAg水平<10 IU與治療后3年的HBsAg消失顯著相關(guān)(P<0.0001)。在48周時(shí)HBsAg<10 IU的23例患者中,有12例在治療后3年發(fā)生HBsAg清除,而HBsAg>10 IU的171例患者中則僅有4例。
治療48周時(shí)HBsAg較治療前水平降低2 log IU/ml與3年后HBsAg的清除顯著相關(guān)(P<0.0001)。治療時(shí)HBsAg降低>2 log IU/ml的26例患者中,有11例在治療后3年發(fā)生HBsAg清除,而HBsAg降低<2 log IU/ml的172例患者中僅有5例。
總之,從誘導(dǎo)HBsAg清除的能力即有關(guān)長期生存改善的預(yù)后指標(biāo)來看,支持使用PEG-IFNα-2a作為HBeAg陰性CHB患者的一線治療藥物。對(duì)HBV DNA的有效抑制是需要的,但對(duì)于之后HBsAg的清除卻并不足夠。以干擾素為基礎(chǔ)的治療誘導(dǎo)HBsAg清除的能力可能與其免疫調(diào)節(jié)和抗病毒的雙重作用機(jī)制有關(guān)。
TAG：HBsAg 乙肝 派羅欣
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