　　主持人：今年4月的亞太區肝病年會和剛剛召開的滬港肝病會中，有一項很重要的內容就是《2008年新版亞太肝病學會慢性乙型肝炎管理指南》（以下簡稱“新指南”）的發布和解讀，指南中明確了慢性乙肝抗病毒治療的停藥問題，請王教授先給我們介紹一下這個指南的地位，指南中關于乙肝治療停藥的具體建議是怎么寫的。

　　王宇明：亞太地區指亞洲和太平洋地區包括澳大利亞、新西蘭等等，亞太地區在肝病方面是非常重要的，全世界絕大部分主要是乙肝患者集中在亞太地區，中國集中了全世界人口的1/4到1/5，而且我國的HBsAg攜帶率很高，在全世界的3.5億中占據近1/3。

　　假如把美國的肝病聯合會和歐洲的肝病聯合會與亞太肝病學會作一個比較的話，前二者對于乙肝的關注只占約30%，70%是其他肝病包括丙肝；在亞太地區至少70%是乙肝，其中我國丙肝相對于歐美、日本來說比較少。日本比較特殊，雖然也屬于亞洲，但是日本乙肝的患病率高于歐美，但低于中國。

　　亞太肝病學會這次頒布的新乙肝指南，對過去的內容有較多更新，其中有一條關于停藥標準。對此業內人士正在討論和學習過程中，基本精神比較簡單，E抗原陽性的慢乙肝經過治療之后達標，這個達標是指HBV DNA已經陰轉即測不出來了，同時E抗原發生血清學轉換，即E抗原消失和E抗體產生，如果加上ALT正常即三項達標的話，每隔半年檢查一次，連續兩次也就是說一年以上達標就可以停藥了。

　　這一內容和我國的情況有點不一樣，我國三年前（2005年）有一個慢乙肝指南，指南中要求治療一年以后再進行倒計時鞏固，鞏固的方法也是一樣，至少連續兩次每半年查一次仍然達標的話才可以停藥。這樣看起來我國的基本療程對于E抗原陽性的病人至少兩年以上，而亞太《新指南》的要求不是特別嚴格，沒有1年基本療程的要求。這樣，快速達標即1年內達標的人可能早一點停藥。

　　《新指南》的這一規定是有一定合理內涵的，對于乙肝這種疾病，如果病人自身的免疫反應比較強，很快就發生血清學轉換，特別是轉氨酶比較高，加上免疫應答比較強，越早轉換穩定性越高。我國目前使用的檢測方法準確度不是很高，按國際金標準表面抗原可作定量，E抗原E抗體可作半定量，如果定量檢測非常穩定，可以按《新指南》中建議的時間停藥，如果檢測的條件不完善，像我國指南那樣鞏固時間長一點對于病人是有好處的。

　　E抗原陰性的患者，因為無法在E抗原、E抗體上面做出任何的評判，E抗原陰性的慢乙肝包括E抗原陰性但是E抗體沒有出現，還有E抗體出現就是小三陽，前面那一種有些病人稱之為二陽（第一、五項陽性），即第一項表面抗原陽性和第五項核心抗體陽性，這種情況的達標在評判上是比較困難的，近年提出以HBsAg消失作為標準，但仍有爭論。

　　按照我國的指南，國外絕大多數學者都認為，對于e抗原陰性乙肝，只要求DNA陰轉（E抗原不作為要求），這種情況下基本療程一年，鞏固的時間延長半年，總共一年半的時間，基本療程是兩年半。

　　然而，新近國際上提出一個新的概念，希望這種病人最好能達到表面抗原的血清學消失，但是實際很難做到。因為這些病人不管是用干擾素還是核苷類似物治療，獲得表面抗原血清學轉換的比例都很低。總而言之，國際上尚未公認一定要達到表面抗原消失或者血清學轉換，基本還是參照過去的標準，鞏固的時間更長一點。如果有病人發生了肝硬化失代償，鞏固治療的時間還要長，甚至考慮終生治療。

　　中國乙肝患者E抗原陽性與陰性的分布情況如何？

　　主持人：對于大部分的慢性乙肝患者E抗原陽性占到更大的比例。

　　王宇明：到現在為止我國絕大多數還是E抗原陽性的病人（約60%），但是在歐美國家不一樣，如意大利等地中海國家，E抗原陰性的慢乙肝占到80%～90%，這和人群人種（如高加索人）有關，另外此類患者年齡偏大，可能過去的E抗原陽性后來發生變異形成免疫逃避的狀態，E抗原變成陰性，因而隨年齡增長E抗原陰性的慢乙肝增多。我國統計40%左右，現在逐漸在增加，以后E抗原陰性的慢乙肝可能是重要的研究領域。

2.干擾素和核苷類似物各有何優缺點？

　　主持人：從您介紹停藥的情況當中我們判斷，有幾個指標很重要，HBV—DNA還有血清學，網友更關心的是現在判斷乙肝的治療方面，包括兩大類藥物，干擾素、核苷類似物。這兩類藥物在降低DNA方面還有血清學轉換方面有什么特點？

　　王宇明：干擾素主要以免疫調節為主，也有抗病毒的作用，它主要針對免疫調節，早期治療時轉氨酶一段時間可能比較高，DNA下降幅度不像核苷類似物那么快，但是E抗原血清學轉換比較高，其中少數可出現表面抗原的消失或者轉換；另外療程有限，基本固定是一年，現在有延長的趨勢。現在對于普通干擾素大家公認4～6個月，這是國際上的金標準，有的病人會延長一點，聚乙二醇干擾素延長到一年甚至更長時間，如果有繼續治療價值者可延長療程。

　　相對來說核苷類似物抑制DNA很快，有重癥風險病人尤為適宜，且服用方便，無不良反應；缺點是血清學轉換比較慢，服藥時間長，但是替比夫定這個藥物比較特殊，它的血清轉換率比較高，幾乎可以與干擾素媲美。不過，按照此類藥物的基本療程規律，在我國一般很少低于兩年的治療時間。否則，由于鞏固時間太短，易發生復發。

3.乙肝治療雙達標才能長治久安

　　王宇明：過去我們講治療目標，核苷類似物的目標主要是長期穩定抑制HBV DNA，改善組織學狀態。干擾素則側重于血清學轉換，只有這樣才能保證停藥之后不會復發。兩者都很重要，既要肝功能正常，又要組織學、血清學轉換，只有這樣才能長期停藥，讓病人長治久安。

　　現在新的發展趨勢是各取所長。例如，現在恩替卡韋和替比夫定這兩個藥物在強效快速抑制HBV DNA方面非常快，肝功能很容易正常，組織學好轉也非常快。同時前者耐藥率較低，而后者的血清學轉換在所有核苷類似物中是比較高的。

　　舉個例子，如果病人的轉氨酶是兩倍以上正常值，經過24周替比夫定DNA不可測的話，在兩年的時候有47%可以完全達標（即實現E抗原血清學轉換）。這個完全達標是指ALT正常，DNA測不出來，E抗原血清學轉換，通過半年不到的時間就可預測，從而使病人和醫生增強信心。再加一個條件，如果病人的DNA偏低，是9次方以下，ALT兩倍以上，24周測不出的話，52%的病人可以達標。這種達標經過1年以上鞏固之后就可以停藥，這一數據是非常令人振奮的。

　　目前根據循證醫學研究，提出路線圖的概念。所謂路線圖自古以來就有，張仲景、李時珍當時就有路線圖，要望聞問切，要看舌苔，服藥之后過幾天要加減藥物，進行個體化的治療，這就是路線圖。路線圖在總的治療上是一個潮流，乙肝治療的路線圖比較重要，當然目前的經驗只是初步的，有些情況不是特別清楚，但是其他各個藥物各種路線圖有些有一點苗頭，有一些不太清楚，我們不能把一個藥物的路線圖放到另一個或所有的藥物上面。現在替比夫定的路線圖對于臨床上還是很有好處的，很有幫助。

4.乙肝治療過程中多長時間進行一次檢測？

　　主持人：以前大家強調慢性乙肝的治療是非常漫長的過程，剛才也談到最少需要兩年，在兩年的治療過程當中對于病毒的DNA還有E抗原、E抗體的檢測也是非常重要的，大概有多長時間的定期檢測？

　　王宇明：檢測DNA是比較重要的，如果病情比較重或系重癥肝炎，DNA的檢測應頻繁一些，因為這是一個高變期，病情變化特別快，有必要的話需半個月或一個月檢測一次。有的病人由于經濟條件等的影響，在沒有危險的情況下，根據臨床實際監測也可以放寬，為每3月一次。

　　關于E抗原E抗體的定量，目前我們只能做半定量，表面抗原和抗體也可做定量，更多的方法正在逐漸增加，但我個人提議，首先檢測的應該是肝功能，因其非常便宜；其次是DNA，因為如果走路線圖不測DNA就不知道發生了什么，不知道有沒有耐藥問題；至于血清學E抗原和E抗體的半定量，我個人主張是快要接近目標的時候測，而且只測這2項時價格并不貴（我科為60元(具體價格以門店價格為準)）。快要接近目標的時候做兩、三次定量就可能了解真正的血清學轉換。我認為這是一個非常好的方法，經濟上比較節約。

5.停藥復發的患者如何選擇藥物和治療時機？

　　主持人：停藥之后如果復發，如何選擇藥物和治療時機？

　　王宇明：要分成E抗原陽性還是陰性，按照2000年的肝炎防治方案很少這樣講，慢性肝炎最先是慢性活動性肝炎、慢性遷延性肝炎，兩者的區別是有沒有肝壞死。后來發現這個界定不是太合適，慢牽肝也有炎癥，只是程度有差異，慢性肝炎分成輕中重還是不一樣，輕中重還是有用處，嚴重程度、纖維化的程度，肝結構的變化……E抗原陰性陽性這個分法還是很正確的，不管用干擾素還是核苷類似物，E抗原都很重要。

　　E抗原陽性的病人，E抗原發生血清學轉換之后，反彈較少。干擾素的反彈比較少，核苷類似物反彈略高，但是經過鞏固，按照正規的亞太或者我國的鞏固治療之后，它的反彈也會比較低。比如我們現在各種核苷類似物大致都是在80%以上的穩定率，經過長時間的觀察，對E抗原陽性來說比較好，起碼有80%以上的可能不會反彈，但是也需要經過監測。

　　反彈以后在什么時間進行再治療是非常有效的，過去用藥有效的我們再用它的藥物往往是有效的我們稱之為經驗性治療，反彈以后治療的時間點也非常重要，一般來說抗病毒治療都有一個特點，免疫反應ALT的水平，如果反彈的時候伴有ALT水平增高，從醫生的角度來說越高越好治，從病人角度來講太高變成重癥肝炎也不行，治療的時間點很重要。

　　現在有一個很大的挑戰，E抗原陰性的慢性乙肝反彈率比較高，不管用哪種方法治療都是偏高的。干擾素用的時間長一點，會不會反彈低一點？可能會低一點，但是耗費的財力花費比較大，明確的結論現在觀察還不足。針對E抗原陰性的慢乙肝達到表面抗原消失是最好的，如果不能達到的話停藥以后再治療要做好準備，檢測是很必要的。

　　通常，我們的檢測要考慮實際，結合患者的病情和經濟情況，平衡一下風險利益進行再治療，一般轉氨酶高并伴有DNA增高時都需要進行再治療。

6.停藥復發的患者如何選擇藥物和治療時機？

　　主持人：停藥之后如果復發，如何選擇藥物和治療時機？

　　通常，我們的檢測要考慮實際，結合患者的病情和經濟情況，平衡一下風險利益進行再治療，一般轉氨酶高并伴有DNA增高時都需要進行再治療。

7.如何通過線路圖來指導乙肝治療

　　主持人：您剛才提到路線圖的概念，我們選擇患者DNA小于10的9次方，還有一半的患者達不到停藥的標準，這些患者是否需要繼續治療？

　　王宇明：國際上有一位很著名的肝病學家Keefe教授寫過一個意見，分成三種情況：

　　第一種是應答率比較好的，DNA測不出來。第二種是應答不適當，這種應答在10的4次方以上。我國專家意見，在10的3次方和4次方之間可以觀察12周時間，這是因為我國檢測的準確度只有10的3次方以下是測不準的，大于10的4次方須采取措施。這些措施是調整治療，現在聯合治療比較多一點，在耐藥方面不交叉的兩種藥物一起進行聯合，現在選擇比較多的是用阿德福韋酯。如果中間狀態10的3次方到4次方之間觀察12周，往上走作為應答不適當就加藥，如果應答好的話可繼續用藥。

　　如病人最先用藥時機并不是很好，系假性轉氨酶增高，如有的病人生病或者喝酒或者用過肝損傷藥物或者有導致轉氨酶升高的其他疾病，并不一定反映乙肝免疫的應答，所以DNA降的特別不好，在這種情況下停藥等待時機再治療也可以。因為應用的時間短，相對說耐藥株沒有產生，只是宿主免疫應答不夠，另外再找一個時間治療的話，時機好的話同樣藥物同樣可以產生療效，這種可能性是存在的。

8.新指南中一線藥物的選擇有哪些變化？

　　主持人：我們今天重點談的是指南關于停藥的建議，除了停藥建議之外還有哪些問題？

　　王宇明：其實起始比停藥更重要，比如一線藥的選擇。這次指南基本把幾種核苷類似物都做了推薦，這和我國情況比較一致，這是亞太地區的情況所決定的。雖然核苷類似物耐藥性有不同，但這次把它都列為一線藥。亞太地區很多都是發展中國家，有條件上面的限制，這些藥物是不可缺少的，也不可能都全部用一模一樣的藥。從路線圖的經驗中，替比夫定這樣的藥物耐藥率是可以避免的，假如總體上24周DNA不可測，ALT正常，在這種情況下兩年的耐藥率是4%，如果小于10的9次方，再加上這個因素耐藥率只有2%，而E抗原陰性的慢乙肝耐藥率只有2%。總體上來說，E抗原陰性的慢乙肝對于轉氨酶不是太重要，轉氨酶比較低的情況下藥效也不差。在耐藥可以管理，可以避免，療效可以提高的情況下，亞太指南把它列為一線藥是正確。

　　另外抗病毒治療的胸腺肽α1也是抗病毒治療的藥物之一，在亞太指南宣布時有一點反響，大家覺得胸腺肽a1一般來說單用的少，聯合的比較多，核苷類似物缺乏免疫調節的作用，但是為什么替比夫定的E抗原血清學轉換比其他核苷類似物藥物高，替比夫定和胸腺肽α1聯合起來使用是不是強強聯合？還值得探討。

　　我個人在中華傳染病雜志和中國醫學論壇報上面都發表過文章，提出過一些個人看法：把E抗原陰性和陽性看成一樣的，即ALT的水平要求都是兩倍以上，我認為不必要，因為E抗原陰性的慢乙肝有很多特殊人群。

　　普通人群經過免疫耐受期，進入清除期，轉氨酶不太一樣。我們已經總結了一些病人，只要有慢性乙肝史，做過活檢，有高度風險的病人也可以使用。有時黃疸上升了但是轉氨酶反而下降了，有各種各樣的情況，用免疫抑制藥物，如激素、免疫抑制劑及采用化療的腫瘤等情況下都強調轉氨酶的升高并不合理。

　　現在有非專家人士在網上發表錯誤言論，說這些病人是不能使用核苷類似物治療的。這完全是錯誤的，可以治療。如果不治療的話，發生的結果將是災難性的，特別是一些腎移植以后的病人用的免疫抑制劑，或淋巴瘤實施免疫重建之后極易發生HBV活化，這種情況下的后果是非常嚴重的，以至于有些醫生不敢看，因為結果很難預料。如果病人依從性不好，沒有認真進行抗病毒治療，后果非常危險，免疫抑制劑可促進病毒復制，而且在沒有免疫反應的基礎上病毒可以直接導致肝細胞組織的壞死，臨床上稱為纖維淤膽型肝炎（FCH），其預后極為惡劣，存活者罕見。

9.乙肝停藥是一下子停還是逐漸減量？

　　網友：達到停藥標準以后如何來停藥？是不是先降低吃的次數慢慢停藥？

　　王宇明：這個問題很好，我的回答是不能逐漸停。有些病人甚至有醫生提出各種各樣的想法，可不可以逐漸減藥，可不可以幾天服一次？可不可以定期換一換藥？在一個藥還沒有耐藥的時候換另外一個藥，現在專業學術界對這些觀點都不贊成。

　　在治療上面已經統計過包括艾滋病以及很多由病毒導致的疾病，病毒是以細胞為寄生的，自己不能完成一個生命周期，包括蛋白的合成、表達等等。在這種情況下應該警惕，窮追不舍，應該一直把它壓下來。一般的核苷類似物的半衰期大都在24小時之內，如拉米夫定為17～19個小時，我們現在用的藥基本全都是每天要服用的。如果用一天不用一天的話就放松了，那不好，我們松一松，敵人就攻一攻，病毒適應后，耐藥的機會就會增多，如果劑量不夠控制不住的話，發生耐藥率的比例會增高。故應該保證全量一直鞏固下去，該停就全部停下來，這樣再治療的話也不易出現耐藥。
上述所謂“休耕療法”實際上很多種情況下并沒有完全抑制下來，外周血的DNA明顯減少，但是肝組織的DNA減少還是有限，據研究肝內cccDNA真正要清除的話要14～15年的時間，在這種情況下還是主張不要輕易停藥，如果一個藥物效果好的話就緊追不放，不停地用下去，直至達標并經過鞏固以后方可停藥。

　　過去認為，如果發生耐藥，繼續用藥可能獲益，比如拉米夫定在沒有其他選擇的時候，繼續用藥仍可有效抑制敏感的野生株，加之耐藥株復制能力不強，故仍可繼續有效。而且，該藥副反應極低，病人沒有任何問題，繼續用是可以的。現在有藥可以補充，剛剛發生耐藥的時候就要加上阿德福韋酯，兩個藥聯合使用效果不錯，這是聯合用藥的經驗。以后的經驗可能擴展到其他藥物。阿德福韋耐藥之后可加用或單用恩替卡韋、替比夫定或拉米夫定，已經顯示較好效果，這些經驗以后會越來越多。網友不能隨意幾天一次逐漸減藥的方法，原因是很容易發生耐藥，從而導致治療失敗。
　　

10.王宇明教授對患者停藥的建議

　　主持人：訪談接近尾聲，我們去年做過一個調查，乙肝患者對于乙肝治療的預期，他希望在多長時間內停藥，大部分的網友選擇很早就停藥，但是也有接近一半的網友覺得兩到三年可以接受。最后能不能給我們的網友一些建議，對今天的訪談做一個小小的總結。對于停藥方面或者療程方面給網友一些建議。

　　王宇明：這個問題非常現實，我過去給全國不同層次的醫生講了不少，跟病人也見過很多次面交談過很多次，我本人是一線工作者。甚至有時候我還和其它科的醫生交流，和一些藥劑主任交流，問他們為什么高血壓、糖尿病都能夠接受長期治療，為什么對于核苷類似物長期治療就不能接受？大家回答我的意見是因為經費問題，這是一個最主要的因素。現在可以選擇的高血壓、糖尿病的藥物，普通的勞動者都可以維持，所以病人的想法不一樣。

　　我們還是通過教育讓病人首先要認識，有些病人是需要引導治療，說明書上講的療程至少一年，千萬不要把每個人固定起來，干擾素雖然是固定療程，實際固定療程達標還是有限的，有些療程需要延長。我們需要樹立長期抗病毒治療的觀念，掌握合適的時機進行治療，效果就會好。

　　另外，希望網友們找專業的醫生，不能只看廣告，99.9%甚至100%的治愈率，名稱也叫的很好聽，那是欺騙患者。還是要找專家，如果是比較熟悉的專家的話，也盡量不要東找一個西找一個。有些病人在網上找了很多東西，想的太多。

　　還有一種情況，說明書看得太絕對了，現實是不斷變化的，說明書是滯后的，說明書和最新的信息是不一樣的。

　　國外很強調指南、經典發表的文獻，至少兩篇以上的文獻作為醫生可以掌握的余地。專家最熟悉這個領域，醫學總是在前進的，我們有很多靈活掌握的個體化治療，這個是最精髓的。

　　有些病人讀了不少東西，和我討論起來也講得頭頭是道，但是我們真正精通這方面的還是專家。和專家一起協商保持密切聯系，從一開始相互信任，相互理解，依從性加強好，按照專家的意見進行治療，我認為這個是最重要的。

　　主持人：今天的訪談到此結束，非常感謝各位網友的關注以及王教授的光臨指導，謝謝！

　　王宇明：謝謝各位網友。

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