肝纖維化是由于各種慢性肝病進展中肝內纖維生成和降解失去平衡，使過多的膠原在肝內沉積所致，常伴有炎癥，并可發展為肝硬化。近年來有關肝纖維化的診斷和治療有一些進展。��

一、肝纖維化的診斷��

     1、肝活檢病理學檢查仍是診斷肝纖維化的金標準，是明確診斷、衡量炎癥活動度、纖維化程度以及判定藥物療效的重要依據［1］��。目前一般采用半定量計分系統。但是，由于肝纖維化在肝內分布不均勻，而且肝穿刺組織僅占全肝的五萬分之一，可造成診斷誤差。因此強調肝活檢標本至少15 mm，并包含6個以上匯管區。Bedossa等［2］研究表明：按METAVIR計分系統標準，如肝穿組織為15 mm，肝纖維化診斷符合率為65%，如肝穿組織為25 mm，符合率為75%，因此主張不少于25 mm。另外肝活檢是一種創傷性檢查，穿刺后疼痛（24.6%)以及其他并發癥使半數左右患者不愿接受該項檢查。因此探索以非創傷性檢查替代肝穿刺活檢成為當務之急。��

      2、生化學檢測：血清HA、 LN、 PCIII、C�睮V可反映肝纖維化程度，特別是HA和PCIII對早期肝纖維化的價值最高，同時也受肝臟炎癥程度的影響。但有認為慢性丙肝患者HA水平與纖維化分級呈正相關，與肝臟炎癥活動關系不大。也有認為C�睮V水平和肝纖維化及門脈高壓程度關系較大，而與肝臟炎癥活動關系較小。蔡衛民等［3］利用ROC曲線，對60例慢性乙肝患者肝活檢病理組織學檢查結果與血小板衍生生長因子�睟B(PDGF�睟B)、轉化生長因子β1(TGF�拨陋�1)、基質金屬蛋白酶抑制劑��1(TIMP��1)、基質金屬蛋白酶��1(MMP��1)、 HA、 PCIII、C�睮V、LN和外周血單核細胞（PBMC）進行比較，結果表明：HA、 PCIII、 C�睮V、 LN有一定價值，血清PDGF�睟B的診斷價值最大。在篩選肝纖維化患者時，以血清PDGF�睟B和TIMP�瞝 mRNA聯合檢測最佳。另外國內外學者提出YKL��40(人類軟骨蛋白39）可用于評價肝纖維化程度［4］。 近年來推出的Fibrotest  (FT)和ActiTest (AT)系統提供了評價肝纖維化的簡便、非創傷性的檢查方法，FT通過檢測血中載脂蛋白A1、α2巨球蛋白、觸珠蛋白和總膽紅素，能簡便、快速、準確定量評價肝纖維化的程度（FT值為0.00~1.00)，而ActiTest (AT）系統，通過檢測ALT和GGT，能定量評價肝臟的炎癥壞死的程度(AT值也是0.00~100)［5-7］。Naveau等［6］對攝入酒精＞50 g/d（平均100 g/d)的221例患者同時行肝穿刺活檢、FT和HA檢測。肝穿刺活檢按METAVIR系統分級，其中明顯肝纖維化（F2~F4)占63%。 FT的平均值：F0=0.29；F1=0.29；F2=0.40；F3=0.53；F4=0.88(除F0和F1之外，其余各組之間P值均＜0.05）。而HA對F2和F1以及F2和F0之間無統計學上差異。 對F4的診斷，FT和HA的UROC (area under the ROC curves）都非常高，分別為0.95和0��93。Myers等［8］�獙�209例HBV患者進行研究，其中61例（29%）纖維化分期為F2~F4，FT能正確作出評價（AUROC為0.78±0.04)。 FT積分在≤0.20和＞0.80之間者，對肝纖維化的陽性和陰性預測值都是92%。因此認為只需要對FT＞0.20和≤0.80之間的患者進行肝穿刺，以明確肝纖維化及其程度。Poynard復習了16篇文獻后指出：對慢性HCV患者來說，FT和AT可以取代肝穿刺對肝纖維化和炎癥壞死狀況作出評價，肝穿刺應作為第二線，僅適用于對FT和AT結果有高度懷疑者［9］��。��

     3、影像學檢查：B超對肝臟表面、肝臟回聲、肝靜脈、肝邊緣和脾臟面積5項參數與肝纖維化分期有很好的相關性，但對1~3期較難區分。也有人認為門靜脈主干、門靜脈每分鐘血流量參數、脾厚度、脾靜脈寬度及肝右葉最大斜徑等參數的改變與肝纖維化的程度有較好的相關性［1］��。��

     彩色多普勒超聲有助于評價肝纖維化的程度，因為肝纖維化時，肝動脈血流速度增加，門靜脈血流速度減慢，因此二者（A/V）的比值能更全面地反映肝纖維化的血流動力學變化，優于單純測定門靜脈流速或肝靜脈頻譜改變的檢測。Fibroscan(FS)是近年來推出的單維瞬變彈性圖，是以超聲（5 MHz )和低頻彈性波(50 Hz )結合的測量組織硬度的儀器。由于肝臟的硬度與肝纖維化相關，因此反射波kPa越高，肝纖維化程度越重。Sandrin等［10］報道：FS的反射波≤5.1 kPa者，93％患者纖維化程度屬于F0或F1，如反射波≥7.6 kPa，94％患者纖維化程度≥F2。Zio1等［11］報道：5例反射波≤3 kPa者，都是F1，而將反射波8.74 kPa、 9.56 kPa和14.52 kPa作為F≥2, F≥3和F=4的閾值，對肝纖維化有較高的敏感性和特異性。因此對反射波≥8.74kPa的患者需要治療，無需進行肝穿刺。FS的局限性是不適用于腹水患者、肋間隙狹窄以及肥胖者。Castera等.［7］.對183例慢性丙肝患者，同時檢測FS、FT和ARPI，并和肝穿刺活檢作對照。

     按METAVIR分級F1=47; F2=53; F3=37; F4=46。FS值：F≥2 =7.1 kPa; F≥3=9��5 kPa；

F=4=12.5 kPa。結果顯示：FS是檢測肝纖維化的簡單而有效的方法；同時檢測FS和FT并與肝穿刺結果作比較，F≥2符合率為84%, F≥3為95%, F=4為94%。因此對大多數肝纖維化患者來說可避免肝穿刺。總之FS的優點是無創傷，患者無痛苦、無并發癥，操作簡便、快速(＜5 min )，可在門診或床邊進行，由于量化，結果客觀而可靠、重復性好。有望取代肝穿刺以診斷和監測肝纖維化的進程。��

     二、肝纖維化的治療��

     去除病因是抗纖維化最有效的方法，針對病毒、代謝、藥物、酒精和自身免疫性等原因進行治療［12］��。酒精性肝病最有效的治療是戒酒，停用損肝藥物或毒物。自身免疫性肝炎給予免疫抑制劑不僅能減輕炎癥，而且有抗纖維化作用。血吸蟲病患者，如在急性期能得到及時徹底的治療，可無肝纖維化表現，但如在感染16周后再治療，因肝纖維化已經形成，纖維化雖可有所改善，但并不能完全消失。對NASH患者，減肥和治療相關的代謝綜合征能減緩肝纖維化的進程。對肝硬化及其有臨床并發癥的患者，肝移植是唯一能治愈的手段，生活質量和生存期都能得到改善，但是對HCV相關的肝硬化患者，在肝移植后病毒感染會復發，

引起慢性肝炎，并進一步發展為肝硬化是常見的［12］��。��

      在臨床上，有抗肝纖維化療效的藥物主要為α干擾素、拉米夫定和阿德福韋。臨床研究顯示α干擾素對在治療后能產生持續病毒學應答的丙型肝炎患者來說可以減輕其肝纖維化的程度。干擾素和利巴韋林聯合應用能清除半數以上丙型肝炎病毒，抗病毒治療也能改善肝纖維化進程，并可能逆轉肝硬化［10］［12��13］��。α干擾素治療乙型肝炎也能改善肝纖維化，肝纖維化的指標明顯下降(P＜0.05)。動物實驗表明γ干憂素能抑制星狀細胞的激活、增殖及ECM的表達，可用于治療肺纖維化，有小劑量治療肝纖維化取得一定療效的報道，還有待于進一步研究。��

      拉米夫定能有效抑制HBV DNA的復制，并有部分患者HBeAg/anti�睭Be的血清轉換。治療2年后肝纖維化有不同程度的減輕，或延緩其進程，如治療時間更長，還可能使已形成的肝硬化逆轉。Lai等［15］��和Dienstag等［16］分別對143例和66例慢性乙肝患者，給予100 mg/d拉米夫定12個月，結果顯示組織學改善率為56％和52%，安慰組為25％和23%；纖維化加重者前者為0％和5%，后者為15％和20%。但停藥后，其對肝纖維化的療效能維持多久，需要進一步研究。拉米夫定主要的局限性是變異，1年和5年的發生率分別為15%~32％和67%~69%。在變異以后，組織學改變可能會加重。阿德福韋也能改善慢性乙肝纖維化程度。有作者對168例HBeAg陽性和121例HBeAg陰性患者給予10 mg/d阿德福韋共48周，結果顯示肝纖維化改善率為41％和48%，加重者為14%和4%；而安慰組改善率為24％和25%，加重者為26％和38%。阿德福韋的變異少見，對HBeAg陽性的患者隨訪96周，其發生率僅1.6%。按10 mg/d劑量治療慢性肝炎未見腎毒性［15］。��

      近年來，肝纖維化基因治療取得較大進展，但目前存在的主要問題是基因導入的靶向性、表達效率。可調控性及安全性尚未完全解決，因此要將基因治療真正用于臨床以逆轉或治愈肝纖維化可能還需要一個較長的過程［17］。

      中醫對抗纖維化也有不少研究，目前抗纖維化比較有效的中藥如漢防已甲素、丹參、黃芪、柴胡、苦參、甘草甜素、當歸、川芎嗪、冬蟲夏草、大黃素等［18］��。另外近年來中藥制劑如復方苦參堿、復方丹參、甘草酸制劑、復方鱉甲軟肝等與拉米夫定或干擾素聯合應用療效優于單用者。但確切的療效及機制有待于進一步深入研究。��

 

參 考文 獻��

1、曾民德，王泰齡，王寶恩��肝纖維化診斷及療效評估共識�敝腥A肝臟病雜志，2002; 10：327-328。

2、Bedossa P, Dargere D, Paradis V�盨ampling variability of liver fibrosis in chronic

 hepatitis C. Hepatology,2003; 38：1449-1457。��

3、蔡衛民，張彬彬，翁紅雷，等．八項肝纖維化血清標志物比較研究�敝腥A肝臟病雜志，2004; 12: 219-222。

4、Yukiko S, Katsuya S, Tomoyuki K, et al. Noninvasive prediction of fibrosis by a

 novel serum marker in patients with chronic hepatitis C. Hepatology, 2003; 38 (suppl)：438 A�ぁ�

5、Poynard T, Zoulim F, Ratziu V, et al. Longitudinal assessment of histology surrogate markers (Fibro Test-ActiTest) during lamivudine therapy in patients with chronic hepatitis B infection. Am J Gastroenterol ,2005; 100:1981-1983。��

6、Naveau S, Raynard B, Ratziu V, et al. Biomarkers for the prediction of liver fibrosis

 in patients with chronic alcoholic liver disease.  Clin Gastroenterol Hepatol, 2005; 3：167-174。

7、Castera L, Vergniol J, Foucher J, et al�盤rospective comparison of transient

 elastography，Fibrotest, APRI, and liver biopsy for the assessment of fibrosis in

 chronic hepatitis C. Gastroenterology, 2005, 128：343-350。��

8、Myers RP, Tainturier MH, Ratziu V, et al. Prediction of liver histological lesions

 with biochemical markers in patients with chronic hepatitis B.  Hepatology,

 2003;39: 220-230。��

9、Poynard T, Imbert�睟ismut F, Munteanu M, et al. Overview of the diagnostic value

 of biochemical markers of liver fibrosis (FibroTest, HCV FibroSure) and necrosis

 (ActiTest) in patients with chronic hepatitis C. Comp hepatol, 2004;23: 3-8。��

10、Sandrin L, Fourquet B, Hasquenoph JM, et al. Transient elastography: a new

 noninvasive method for assessment of hepatic fibrosis. Ultrasound med biol 2003; 29：1705-1713。��

11、Ziol M, Handra�睱uca A, Kettaneh A, et al. Noninvasive assessment of liver fibrosis

 by measurement of stiffness in patients with chronic hepatitis C.  Hepatology, 2005; 41：48-54。��

12、Bataller R, Brenner DA.Liver fibrosis. J clin invest 2005; 115:209-218。��

13、Poynard T,Yuen MF, Ratziu V, et al�盫iral hepatitis C.Lancet,2003;362:2095-2100。��

14、Yuen MF, Hui CK, Cheng CC, et al. Long�瞭erm follow�瞮p of interferon alfa treatment in Chinese patients with chronic hepatitis B antigen seroconversion and the development of cirrhosis�瞨elated complication. Hepatology, 2001;34:139-145。��

15、Lai CL, Ratziu V, Yuen MF, et al. Viral hepatitis B. Lancet,2003; 362:2089-2094。��

16、Dienstag JL，Goldin RD, Heathcote EJ, et al. Histological outcome during

 long�瞭erm lamivudine therapy. Gastroenterology, 2003;124:105-117。��

17、劉萱，賈繼東．肝纖維化的基因治療�敝腥A肝臟病雜志，2005;13：474-475。��

18、古賽，王丕龍．中藥有效成分抗肝纖維化研究進展�敝腥A肝臟病雜志，2005;13：479-480。

 

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