43例HIV/HCV混合感染者抗病毒治療的三年隨訪
上海市（復(fù)旦大學(xué)附屬）公共衛(wèi)生中心感染科
孫洪清 董 婕 徐偉民

　　自1994年實施高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(HAART)以來，與人類免疫缺陷病毒(HIV)相關(guān)的各種感染性疾病的發(fā)病率和艾滋病(AIDS)病人的病死率大幅度下降的事實已是眾所周知。
　　人類免疫缺陷病毒(HIV)和丙型肝炎病毒(HCV)的傳播途徑相似，在靜脈注射毒品者（IVDUs）、血友病患者和同性戀者人群中可以引起混合感染，并可導(dǎo)致病毒生物學(xué)的行為改變，使感染者臨床表現(xiàn)復(fù)雜化，特別是因目前HAART的廣泛開展，抗病毒治療效果以及HIV與HCV等不同病毒的相互影響作用逐漸引起大家的注意。

討論
1. HIV/HCV的混合感染情況：國外文獻報道HIV感染者中，HCV的感染率為9%～40%，并且在不同的危險人群中存在差異，已有研究報道，在血友病患者中發(fā)生HIV/HCV混合感染的概率高于85%，在IVDUs中則為52%～90%，我院自1992年1月至2002年12月共收治HIV/AIDS 88例，其中HCV 26例，HIV/HCV的混合感染率為29.9%。
2. HIV/HCV混合感染病人HAART的療效:43例HIV/HCV混合感染的病人在HAART 2～6個月后，HIV RNA全部＜50copies/ml（P＜0.0001），CD4在HAART三年后平均上升257/mm3（ P＜0.001），Hb，WBC治療后上升（P＜0.05）。本研究結(jié)果表明HAART對 HIV/HCV混合感染的病人療效是肯定的。
3.HIV/HCV混合感染者HAART三年對體液免疫的影響：文獻報道HIV感染可以引起B(yǎng)淋巴細胞功能失調(diào)，表現(xiàn)在三個方面：一方面，B細胞被非特異性地激活，表現(xiàn)為血清中IgG、IgA和IgE的大量產(chǎn)生，可是另一方面這些B細胞在受到抗原刺激后，又不能產(chǎn)生特異性的抗體，同時這些B細胞對刀豆蛋白刺激的增生反應(yīng)也降低。本研究中43例HIV/HCV混合感染者經(jīng)過三年的HAART后，IgG、IgM比治療前有所下降，但P＞0.05，沒有顯著性差異。IgA平均下降0.23g/L，P＜0.05有顯著性差異。
4.43例HIV/HCV混合感染者HAART三年對血漿細胞因子的影響: 人體對HIV感染的免疫反應(yīng)是強烈、持續(xù)和復(fù)雜的，細胞因子參與了該免疫反應(yīng)的起始、維持及調(diào)節(jié)的全過程，加之有些細胞因子對HIV的繁殖有促進作用，有些細胞因子對HIV的繁殖有抑制作用，還有的細胞因子對HIV的繁殖在不同的情況下有不同的作用即雙重作用，所以對細胞因子的研究，對于了解HIV感染的免疫病理機制，增加機體的免疫反應(yīng)，控制HIV的繁殖等是有重要意義的。本研究對43例HIV/HCV混合感染者HAART后的細胞因子變化進行了探討，結(jié)果IL-10治療后平均上升12.67pg/ml，P＜0.05有顯著性差異。SIL-2R治療后平均上升83.72pg/ml，P＜0.001有顯著性差異。
HIV感染引起的免疫異常是多方面的，細胞免疫反應(yīng)和體液免疫反應(yīng)既相互依賴又相互抑制，一些細胞因子（INF-γ，IL-2，IL-12，IL-15）對細胞免疫反應(yīng)有強力的輔助作用，而另一些細胞因子（IL-4，IL-5，IL-10，IL-13）是有輔佐抗體反應(yīng)的功能。對HIV/AIDS而言，細胞因子的構(gòu)成及相應(yīng)的免疫反應(yīng)類型對其病理過程和預(yù)后的影響目前仍在爭論中。進一步研究HIV感染和免疫病理機制，找出抗體免疫系統(tǒng)最終無法消除HIV感染的原因，以及HAART對免疫重建的影響，對于治療AIDS是有重要意義的。
5. HIV和HCV的基因型對HIV/HCV混合感染HAART的影響：
5.1.本組43例HIV/HCV混合感染者中HIV基因型全部為HIV-1型M組B亞群。根據(jù)血清學(xué)反應(yīng)HIV分為2個型即HIV-1，HIV-2。HIV-1分為3組（M，O，N），M組又可分為10個不同的亞型（A-J）；HIV-2分為5個亞型（A-F）。HIV不同型或亞型在全球的流行是不一樣的，HIV-1型M組呈全球性流行，而HIV-1型O組和HIV-2型則局限在非洲局部地區(qū)流行。國外文獻報道HIV-1型M組B亞群主要流行于美國，歐洲，南美洲，非洲，亞洲。
5.2.本組43例HIV/HCV混合感染者中HCV基因型，未檢出12例，1b型16例，2a型10例，2a/2c型5例。HCV基因分型命名已趨于一致，普遍接受的是Simmonds命名系統(tǒng)，根據(jù)核苷酸序列同源程度，可將HCV分為6個（1～6）主要基因型，各型又由若干亞型（a，b，c）組成，基因型分布有明顯地域性，中國大陸北方以2a(3)型為主，南方以1b(2)型為主。
5.3.Sabin研究結(jié)果，HIV感染與HCV基因型是兩個獨立影響HCV病程進展的因素。Mazz對一例HIV/HCV進行了三年半的研究，3次HCV E1/E2區(qū)變異。第一次ALT上升，HCV變異為HV1，屬1a型。血清HCV RNA水平上升。第二次ALT上升， HCV變異為HV2，屬1b型。血清HCV RNA水平上升。第三次ALT上升， HCV變異為HV3，屬1b型。血清HCV RNA水平上升。研究結(jié)果提示；HIV/HCV病毒生物學(xué)行為和臨床指標的變化，是病毒本身基因結(jié)構(gòu)變異在起作用。
5.4. 43例HIV/HCV混合感染的病人在HAART 2～6個月后，HIV RNA全部＜50copies/ml（P＜0.0001）。本研究結(jié)果表明HIV和HCV的基因型對HIV/HCV混合感染HAART無影響。
6. HIV對HCV的影響：
6.1.本組病人觀察了肝功能（SB，ALT），肝纖化指標（HA，CG，PCⅢ，LN，IV�盋，PLD）。治療后ALT 、CG、PLD上升（ P＜0.05）有顯著性差異，本研究結(jié)果表明HIV加快HCV進展。
6.2.HIV是否可以促進肝硬化的發(fā)生和HCV的自然病程，目前爭議較多，有的學(xué)者認為即使存在HIV/HCV混合感染，但是肝臟疾病并不嚴重。
6.3.有的學(xué)者則認為，HIV可以促進肝硬化的發(fā)生。Thomas研究中，HIV/HCV混合感染的IDUs中HCV RNA每年增加0.2 log；Soto對600例HCV陽性患者研究，12%的HIV/HCV混合感染病人在15年之間會發(fā)展成為肝硬化， 5 %的HCV在15年之間會發(fā)展成為肝硬化。 HIV/HCV混合感染病人肝功能衰竭的發(fā)生率明顯高于HCV。
6.4.由于HCV自然感染史較長，在感染的20～30年后，20%～30%可發(fā)展成肝硬變，5%～10%發(fā)展成肝癌，我們僅觀察了3年時間，所以有待長期觀察，才能得出最后結(jié)論。
7. HCV對HIV的影響：
43例HIV/HCV混合感染的病人在HAART 2～6個月后，HIV RNA全部＜50copies/ml（P＜0.0001），CD4在HAART三年后平均上升257/mm3（ P＜0.001）。本研究結(jié)果表明H CV沒有促進HIV的病程進展。Staples認為HCV沒有促進HIV的病程進展，也沒有增加AIDS發(fā)生的機率，同時也并沒有使患者的免疫狀況惡化。Piroth發(fā)現(xiàn)HIV/HCV可使HIV的CD4迅速下降，加速HIV的進展。
8. HAART對HIV/HCV混合感染的影響：
8.1.由于HAART的藥物本身對肝臟具有損害作用，在HIV/HCV混合感染病人中應(yīng)用HAART對HCV和肝功能會有什么樣的影響，目前還在爭論之中。Zylberberg 對22例HIV/HCV混合感染病人進行了HAART，結(jié)果在治療后3，6，9個月HCV RNA和ALT并沒有顯著變化，作者認為經(jīng)過治療后病人的免疫功能得到了一定的恢復(fù)，但是對HCV RNA水平和HCV相關(guān)的肝臟疾病并沒有影響。
8.2.有的研究在進行HAART后12個月有43.7%(7/16)的病人HCV RNA下降3��05log，有23��5(4/16)的病人HCV RNA檢測不出。可能系HAART后免疫功能得到改善，從而控制HCV復(fù)制。
8.3.有的研究HIV/HCV混合感染的病人在HAART后肝毒性發(fā)生率增加5%～15%。因為所有的核苷類藥物都具有線粒體毒性并能引起微小脂肪變性。另外由于HAART 使AIDS患者免疫重建，加重HCV介導(dǎo)的免疫性肝損傷。
8.4.我們對43例HIV/HCV混合感染者HAART三年后觀察，結(jié)果治療后ALT上升（P＜0.05）有顯著性差異。HAART對HIV/HCV混合感染是有影響。
9. 43例HIV/HCV混合感染者HAART三年藥物副作用觀察：
我們對43例HIV/HCV混合感染的病人進行了HAART三年，結(jié)果治療前后的RBC，BPC，SB，Cr，BUN，血尿酸，血乳酸，血糖沒有顯著性差異（ P＞0.05），Hb，WBC治療后上升有顯著性差異（P＜0.05）， 血甘油三酯上升有顯著性差異（P＜0.05）。本組資料表明，這三種藥物的組合使用副作用小，適合HIV/HCV混合感染病人的應(yīng)用，但是HAART是長期的，這三種藥物的組合是否能長期應(yīng)用，有待今后進一步觀察。
10. 26例HIV/HCV混合感染者用干擾素治療對HCV RNA的觀察：結(jié)果治療前HCV RNA平均(5.57±1.64)log，治療后平均(4.95±1.50)log，P＜0.005 說明干擾素對HCV的治療是有效的。

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