動(dòng)脈粥樣硬化（AS）是由一系列細(xì)胞及分子參與的炎癥反應(yīng)性疾病。血管平滑肌細(xì)胞（VSMCs）的活化、遷移與增殖是動(dòng)脈粥樣硬化病變發(fā)展的必要條件［1］。 血管平滑肌細(xì)胞是動(dòng)脈中膜的主要組成成分，在動(dòng)脈硬化早期，在眾多生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子作用下，其從血管中膜遷移至內(nèi)膜，進(jìn)而發(fā)生表型轉(zhuǎn)化并增殖，其自身也可合成多種細(xì)胞因子及生長(zhǎng)因子，還可攝取脂質(zhì)成為肌源性泡沫細(xì)胞。當(dāng)脂質(zhì)過分充滿細(xì)胞時(shí)，細(xì)胞破裂，脂質(zhì)在細(xì)胞外側(cè)沉積，細(xì)胞本身死亡，而成為斑塊中的纖維成分。其病理變化伴隨著動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展。最終使血管內(nèi)膜增厚，導(dǎo)致管腔狹窄。

　　血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAS）中主要的活性肽產(chǎn)物。近年來(lái),大量的研究表明,Ang Ⅱ參與了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展［2］。Ang Ⅱ可引起血管收縮，導(dǎo)致高血壓，繼發(fā)性引起AS。另外，Ang Ⅱ通過若干細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞系統(tǒng)的活化，通過內(nèi)皮損害或炎癥狀態(tài)獨(dú)立于血壓促進(jìn)AS的發(fā)生。在AS的過程中，Ang Ⅱ有促進(jìn)VSMCs遷移、增殖和凋亡的作用，并可促進(jìn)其表達(dá)與分泌多種炎癥細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子和細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，進(jìn)而促進(jìn)斑塊形成。其在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展過程中起著重要作用。

　　1 血管緊張素Ⅱ及其受體的生物學(xué)功能

　　自從1898年發(fā)現(xiàn)腎素后，RAS系統(tǒng)對(duì)心血管系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用已被認(rèn)識(shí)100多年。AngⅡ是RAS的主要活性成分，主要由循環(huán)或局部的血管緊張素原或血管緊張素Ⅰ（AngⅠ）在水解酶作用下水解產(chǎn)生。生成Ang Ⅱ的途徑有兩種：一種是血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(angiotensin converting enzyme, ACE) 途徑；另一種是糜酶(chy2mase)依賴的旁路途徑。前者是生成Ang Ⅱ的經(jīng)典途徑，主要生成循環(huán)的Ang Ⅱ，而后者是局部Ang Ⅱ生成的主要途徑。AngⅡ不僅具有強(qiáng)烈的縮血管、升高動(dòng)脈血壓的作用，而且通過其受體在影響細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、凋亡和調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng) 、組織纖維化、凝血機(jī)制等方面起著重要病理生理作用。有證據(jù)表明,粥樣硬化的動(dòng)脈ACE表達(dá)增加,局部AngⅡ的生成增多, AngⅡ通過增多氧化自由基,促進(jìn)黏附分子的表達(dá),誘發(fā)炎癥過程,在AS的進(jìn)展中起重要作用［3］。另外在VSMCs、心肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞以及多種上皮來(lái)源細(xì)胞中， AngⅡ還具有促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)的作用。其促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)的機(jī)制與血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGF）、c-myc、胰島素樣生長(zhǎng)因子（insulin like growth factor-1,IGF-1）和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子等作用有關(guān)。

　　AngⅡ通過其受體發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，其受體可分為血管緊張素1型受體(AT1R)、血管緊張素2型受體（AT2R)、血管緊張素3型受體（AT3R)和血管緊張素4型受體（AT4R)四種亞型，目前了解較多的是AT1R型和AT2R型, AT1R又進(jìn)一步分為AT1aR 和AT1bR兩個(gè)亞型。AT1R主要分布在于血管、心、腦、腎、肝臟等組織器官中 ,而AT2R主要存在于胎兒組織、腎上腺髓質(zhì)、成人的腦組織,子宮、卵泡中也可見到。AT1R和AT2R均屬于G蛋白耦聯(lián)受體。研究表明, AT1R通過Gq激活磷脂酶C促進(jìn)1, 4, 5 - 三磷酸肌醇( IP3 )和二酰甘油產(chǎn)生及Ca2+代謝和蛋白激酶C的激活或通過酪氨酸蛋白激酶途徑激活絲裂原活化蛋白激酶等機(jī)制,完成AngⅡ收縮血管、促進(jìn)細(xì)胞增殖等功能。在成熟組織中,幾乎所有已知的AngⅡ作用都是通過AT1R所介導(dǎo)的。這些作用包括:血管平滑肌收縮、醛固酮的分泌、致渴反應(yīng), 腎重吸收鈉, 升壓及心動(dòng)過速反應(yīng)。而AT2R通過與第三個(gè)胞內(nèi)環(huán)激活Gi和酪氨酸磷酸酶通路,滅活胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶而實(shí)現(xiàn)其抑制生長(zhǎng)的作用。AT2R主要表達(dá)于胎兒,因此其生物學(xué)活性主要表現(xiàn)為: （1）在胎兒腎中誘導(dǎo)細(xì)胞分化; （2）抑制細(xì)胞肥大、增殖,誘導(dǎo)凋亡。目前研究表明AT1R和AT2R在細(xì)胞增長(zhǎng)和增殖、血管張力、血管腎素的釋放等方面作用相反。但是,有關(guān)ATR的生物學(xué)特性的具體機(jī)制還不完全清楚,有待進(jìn)一步的研究。

　　2 血管緊張素Ⅱ?qū)��?dòng)脈粥樣硬化中血管平滑肌細(xì)胞的作用

　　AS中，Ang Ⅱ可促進(jìn)VSMCs遷移、增殖及其表型轉(zhuǎn)化，并有促進(jìn)VSMCs各種炎性細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子及細(xì)胞外基質(zhì)蛋白表達(dá)與分泌的作用，致AS斑塊逐漸形成。

　　2．1 Ang Ⅱ?qū)�VSMCs表型轉(zhuǎn)化、遷移及增殖的作用 VSMCs可分為收縮型和合成型兩種表型。正常成人動(dòng)脈血管內(nèi)的平滑肌細(xì)胞以收縮型為主，主要功能是維持血管的彈性和收縮血管，而合成型分化程度低或處于未分化狀態(tài)，合成和分泌基質(zhì)蛋白能力強(qiáng)，主要功能是增殖、遷移入內(nèi)膜和合成基質(zhì)，主要位于胚胎中期血管或病理血管中［4］。Ang Ⅱ可促進(jìn)VSMCs由收縮型轉(zhuǎn)變?yōu)楹铣尚停�并獲得遷移、增殖和合成、分泌大量細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的能力，嚴(yán)重時(shí)引發(fā)血管重構(gòu)，促進(jìn)AS病變的發(fā)生與發(fā)展［5］。

　　景濤等［6］研究發(fā)現(xiàn)，體外培養(yǎng)的大鼠VSMCs在基礎(chǔ)狀態(tài)下也存在AT1R的表達(dá)，給予Ang Ⅱ刺激后，在短時(shí)間內(nèi)迅速使VSMCs內(nèi)AT1R表達(dá)上調(diào)，刺激大鼠VSMCs發(fā)生跨膜遷移并使VSMCs內(nèi)肌動(dòng)蛋白組裝為整齊的應(yīng)力纖維網(wǎng)；而預(yù)先給予AT1R拮抗劑CV-11974處理后再給予Ang Ⅱ，結(jié)果使AT1R表達(dá)下調(diào)。AT1R拮抗劑CV-11974可明顯抑制VSMCs內(nèi)應(yīng)力纖維絲形成，并呈濃度依賴性抑制AngⅡ介導(dǎo)的VSMCs遷移；AT2R拮抗劑PD123319對(duì)VSMCs應(yīng)力纖維絲形成和VSMCs跨膜遷移細(xì)胞數(shù)均無(wú)顯著的影響，同時(shí)阻斷AT1R和AT2R后VSMCs的跨膜遷移細(xì)胞數(shù)及應(yīng)力纖維絲形成情況與單獨(dú)阻斷AT1R時(shí)差異無(wú)顯著性。提示不同濃度的Ang Ⅱ可能是通過AT1R介導(dǎo)來(lái)調(diào)節(jié)VSMCs內(nèi)肌動(dòng)蛋白組裝成應(yīng)力纖維網(wǎng)。從而發(fā)揮其介導(dǎo)VSMCs遷移的生物學(xué)效應(yīng)。而AT2R在生物學(xué)功能上并無(wú)與AT1R相拮抗的作用。Yasunari K等［7］通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)壓力升高可使Ang Ⅱ介導(dǎo)的冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞遷移增加。因而高血壓是AS的危險(xiǎn)因素之一。

　　Ang Ⅱ以一種有效的生長(zhǎng)因子促進(jìn)VSMCs增殖。其通過與G蛋白耦聯(lián)的AT1R作用，激活細(xì)胞內(nèi)的多種信號(hào)傳導(dǎo)路徑，達(dá)到促進(jìn)VSMCs增殖的目的。Q.N.Diep等［8］通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，Ang Ⅱ引起的VSMCs增殖能被抑制劑氯沙坦抑制，而用AT2R抑制劑卻能引起更明顯的主動(dòng)脈VSMCs增殖。此實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明AT1R具有介導(dǎo)Ang Ⅱ促VSMCs增殖的作用，而AT2R并不具有此作用。實(shí)驗(yàn)中用AT2R抑制劑后使更多的Ang Ⅱ與AT1R結(jié)合，致使Ang Ⅱ的促增殖作用更顯著。

　　2．2 Ang Ⅱ?qū)�VSMCs炎性細(xì)胞因子表達(dá)與分泌的作用 對(duì)AS斑塊的免疫學(xué)研究發(fā)現(xiàn), Ang Ⅱ可刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞、斑塊內(nèi)的巨噬細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞 （SMC）、成纖維細(xì)胞等產(chǎn)生多種炎性細(xì)胞因子，促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生與發(fā)展。對(duì)于VSMCs，Ang Ⅱ可通過其表面受體介導(dǎo)，進(jìn)而活化細(xì)胞內(nèi)若干信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)，促進(jìn)單核細(xì)胞趨化蛋白1（MCP1）、IL-6、IL-18Rα等多種炎性細(xì)胞因子的表達(dá)，參與AS發(fā)生發(fā)展的多個(gè)階段。

　　在AS發(fā)生、發(fā)展的多個(gè)階段,促進(jìn)斑塊的不穩(wěn)定及破裂過程中,MCP1均起了重要作用。Chen等［9］證實(shí)AngⅡ可通過 AT1R介導(dǎo)機(jī)制刺激培養(yǎng)的鼠大動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞（RASMCs） 內(nèi) MCP1 的基因表達(dá)， 并且這種誘導(dǎo)依賴于對(duì)氧化還原反應(yīng)敏感信號(hào)轉(zhuǎn)遞事件,包括 NADH/NADPH氧化酶的激活、H2O2產(chǎn)生等，這種誘導(dǎo)同樣依賴于蛋白酪氨酸磷酸化和絲裂原活性蛋白激酶（MAPK）活性的級(jí)聯(lián)放大作用。Funakoshi 等［10］發(fā)現(xiàn) Rho 激酶也參與介導(dǎo)AngⅡ誘導(dǎo)的鼠平滑肌細(xì)胞對(duì)MCP1表達(dá)的過程。Binlin等［11］證實(shí)AngⅡ通過抑制核糖核酸酶活性增加VSMCs MCP1 mRNA穩(wěn)定性及其表達(dá)。

　　促炎細(xì)胞因子IL-6有誘導(dǎo)VSMCs遷移、增殖的作用，可加速AS炎癥反應(yīng)，并促進(jìn)斑塊向不穩(wěn)定的方向發(fā)展。Ang Ⅱ通過AT1R啟動(dòng)VSMCs內(nèi)信號(hào)傳遞系統(tǒng)，并呈劑量依賴性地促進(jìn)IL-6表達(dá)［12］。有實(shí)驗(yàn)表明，Ang Ⅱ通過核因子kB、cAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白和組蛋白乙酰基轉(zhuǎn)移酶P300和SRC-1介導(dǎo)的細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶依賴的組蛋白乙酰化作用促進(jìn)IL-6mRNA表達(dá)［13］。Ruwen Cui等［14］首先提出Ang Ⅱ可通過Rho-phospho-Ser536RelA途徑調(diào)節(jié)VSMCs IL-6表達(dá)。Ang Ⅱ也可促進(jìn)VSMCs表面IL-18Ra表達(dá)，從而強(qiáng)化IL-18誘導(dǎo)炎癥基因的表達(dá)，Ang Ⅱ與IL-18之間信號(hào)通路的交互作用可增強(qiáng)VSMCs炎癥基因的表達(dá)，使AS進(jìn)一步惡化［15］。Ang Ⅱ刺激炎性細(xì)胞產(chǎn)生分泌細(xì)胞因子，它們共同刺激肝細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生和分泌CRP，CRP也可反作用于AngⅡ，影響AngⅡ的作用。Wang等［16］研究發(fā)現(xiàn)CRP可以上調(diào)VSMCs表面AT1R的表達(dá)，從而協(xié)同AngⅡ的生物學(xué)效應(yīng)。AngⅡ促進(jìn)VSMCs表達(dá)與分泌炎癥介質(zhì)的作用伴隨著AS的發(fā)生與發(fā)展。

　　2．3 AngⅡ?qū)�VSMCs生長(zhǎng)因子及細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的表達(dá)與分泌的作用 AS中，AngⅡ可促進(jìn)VSMCs表達(dá)及分泌多種生長(zhǎng)因子，如TGF-β1、血小板源性生長(zhǎng)因子（PDGF）、胰島素樣生長(zhǎng)因子1（IGF-1）、表皮生長(zhǎng)因子（HB-EGF）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）、epiregulin、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（CTGF）等。TGF- β1 對(duì)VSMCs具有生長(zhǎng)抑制或誘導(dǎo)其增生的雙向調(diào)節(jié)作用，低濃度起促進(jìn)作用，高濃度起抑制作用；而其他由VSMCs分泌的生長(zhǎng)因子有協(xié)同AngⅡ促進(jìn)細(xì)胞增殖的作用。有研究表明PDGF可通過促進(jìn)NOR1表達(dá)介導(dǎo)平滑肌細(xì)胞的增殖［17］，而且PDGF可促進(jìn)VSMCs表達(dá)與分泌bFGF和激活成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子1型受體(FGFR-1)，通過FGFR-1對(duì)ERK的持久激活，達(dá)到促進(jìn)細(xì)胞增殖的目的［18］。AngⅡ具有促進(jìn)VSMCs發(fā)生表型轉(zhuǎn)化的重要作用。當(dāng)VSMCs發(fā)生表型轉(zhuǎn)化后，其可表達(dá)及分泌大量的細(xì)胞外基質(zhì)，纖維連接蛋白、膠原及彈力蛋白等合成增加，這些細(xì)胞外微環(huán)境的改變將更有利于細(xì)胞的遷移及增殖。同時(shí)VSMCs分泌的部分生長(zhǎng)因子，也有促進(jìn)胞外基質(zhì)合成與聚集的作用。 例如TGF-β1就具有調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）蛋白，增加纖連蛋白(FN)、蛋白聚糖和膠原蛋白合成，阻滯基質(zhì)蛋白降解的作用［19］。因而TGF-β1在調(diào)節(jié)AS斑塊的穩(wěn)定性方面起著舉足輕重的作用。另外有研究表明，AngⅡ也可通過p38MAPK依賴途徑而非TGF-β1依賴機(jī)制激活Smad路徑，刺激VSMCs合成細(xì)胞外基質(zhì)［20］。

　　2．4 AngⅡ?qū)�VSMCs凋亡的作用 AngⅡ的AT1R和AT2R兩型受體均有介導(dǎo)VSMCs凋亡的作用。Hong Song等［21］通過TUNEL染色發(fā)現(xiàn)AngⅡ作用的VSMCs組比對(duì)照組細(xì)胞凋亡指數(shù)明顯增加，AngⅡ加AT1R抑制劑氯沙坦組比AngⅡ組細(xì)胞凋亡指數(shù)增加，而AngⅡ加AT2R抑制劑PD-123319組比AngⅡ組細(xì)胞凋亡指數(shù)減少，但與對(duì)照組比較增加，AngⅡ加兩型受體抑制劑氯沙坦和PD-123319組細(xì)胞凋亡指數(shù)明顯比前幾組低，此結(jié)果表明，AngⅡ?qū)�AT1R和AT2R激活均有介導(dǎo)VSMCs凋亡的作用，而AT2R介導(dǎo)VSMCs凋亡的作用更明顯。而Q.N.Diep等［8］通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)AngⅡ通過AT1R介導(dǎo)的增殖比凋亡作用更顯著。AngⅡ可促進(jìn)VSMCs表達(dá)TGF-β1，而TGF-β1可通過ALK/smads途徑調(diào)節(jié)VSMCs的凋亡［22］。那么AngⅡ是否有依賴于TGF-β1的信號(hào)途徑促進(jìn)細(xì)胞凋亡呢？已有證據(jù)表明AngⅡ通過TGF-β1依賴途徑促進(jìn)腎小管細(xì)胞凋亡［23］。Santiago等［24］用TGF-β1抗體或ALK抑制劑作用于培養(yǎng)的VSMCs，結(jié)果并不能抑制AngⅡ誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用，并進(jìn)一步證實(shí)AngⅡ通過AT1R激活p38MAPK途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，不依賴于TGF-β1/ ALK/ smads 路徑。

　　Emilio Ruiz等［25］證實(shí)細(xì)胞內(nèi)攝的AngⅡ?qū)�VSMCs凋亡也具有重要作用。近期有研究表明， AngⅡ所致的VSMCs凋亡與AKT磷酸化抑制和胞膜fasL表達(dá)增加有關(guān)［26］。可能因?yàn)檫@兩種信號(hào)傳導(dǎo)路徑與AngⅡ細(xì)胞內(nèi)攝有關(guān)，而內(nèi)攝的AngⅡ可致最終的胞核內(nèi)DNA裂解。AngⅡ的細(xì)胞內(nèi)攝是通過AT1R介導(dǎo)的，β-抑制蛋白通過AT1R胞質(zhì)網(wǎng)格結(jié)合蛋白與受體連接介導(dǎo)AT1R- AngⅡ復(fù)合體內(nèi)攝，參與 AngⅡ的部分內(nèi)攝作用［27］。

　　總而言之，AngⅡ有調(diào)節(jié)VSMCs增殖與凋亡的作用，但在VSMCs表面主要表達(dá)AT1R，AT2R只有少量表達(dá)，因而AngⅡ誘導(dǎo)細(xì)胞增殖比凋亡的作用顯著，最終的結(jié)果是誘導(dǎo)VSMCs增殖，血管壁逐漸增厚，致管腔狹窄。

　　3 展望

　　綜上所述，AngⅡ可通過VSMCs表面受體介導(dǎo)，激活細(xì)胞內(nèi)復(fù)雜的信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)，促進(jìn)細(xì)胞遷移、增殖、凋亡及表型轉(zhuǎn)化，并有促進(jìn)細(xì)胞表達(dá)及分泌多種生長(zhǎng)因子、炎性細(xì)胞因子及細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的作用，促進(jìn)AS斑塊的形成。當(dāng)然，AngⅡ?qū)�參與AS的多種細(xì)胞都有刺激作用，誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生病理生理變化，促進(jìn)病變的發(fā)生與發(fā)展。雖然對(duì)AngⅡ與AS關(guān)系的研究越來(lái)越深入，但仍有很多問題尚待解決：（1）目前研究AngⅡ的作用主要集中在其與AT1R和AT2R上，而其與AT3R和 AT4R的作用尚未明確；（2）AngⅡ在體內(nèi)可分解成AngⅢ和AngⅣ等一系列的代謝產(chǎn)物，它們與受體的作用及機(jī)制有待進(jìn)一步明確；（3）局部的AngⅡ?qū)�AS的病理生理作用已有很多相關(guān)研究，但循環(huán)的AngⅡ在AS發(fā)生與發(fā)展中的作用及機(jī)制有待探討；（4）AngⅡ?qū)�參與AS多種細(xì)胞的作用及分子機(jī)制有待進(jìn)一步完善；（5）AngⅡ與TGF-β1、IL及ox-LDL等一些參與AS病理過程因子間的交互對(duì)話作用有待進(jìn)一步明確。深入了解AngⅡ?qū)�AS的病理生理作用及其分子機(jī)制，對(duì)進(jìn)一步研究AS形成過程具有重要意義，并為臨床抗AS用藥提供科學(xué)依據(jù)，將為臨床AS的有效治療提供新思路。（參考文獻(xiàn)：動(dòng)脈粥樣硬化中血管緊張素Ⅱ?qū)ρ�管平滑肌�?xì)胞的作用，劉先哲，中華醫(yī)學(xué)研究雜志2008年第8卷第2期 ）

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