動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是威脅人類健康最常見的疾病之一。它的發生發展與年齡、冠狀動脈內膜及內彈力膜（internal elastic lamina，IEL）病變密切相關【1～6】。因此，冠狀動脈內膜增齡變化、IEL病變與AS的關系是心血管疾病領域內研究的一個重點。本文擬就近年來國內外該領域的研究進展綜述如下。

　　1 IEL病變與內膜增厚及其增齡變化

　　有研究表明，出生后最初幾年冠狀動脈內膜就有增厚現象。20世紀90年代初Sims等【1】就已指出IEL病變的不連續性發生在人一出生之時，但內膜出現年齡性改變的因素尚未被完全認識【7】。根據新生兒冠狀動脈內膜就可能有非常顯著的增厚的事實，推測胚胎早期胎心收縮及血液循環的建立影響IEL的形成并與IEL缺損有關【7】，即最初內膜的增厚是因出現了IEL的不連續性。趙紅等【7】通過研究雖未發現IEL缺損率與年齡改變的規律性變化，但發現IEL缺損率與內膜增厚呈現明顯正相關，當IEL完全缺損時，內膜增厚非常顯著。Sims等【1】認為在出生后第一個半年內，冠狀動脈的管腔直徑與中膜厚度迅速增長，在以后的20年中，增長相對減慢，即在幼年時期增長速度減慢。王漢琴等【8發現中膜平滑肌細胞通過缺失的內彈力膜遷移至內膜,并在此增生,其周圍可見一些膠原纖維、小的彈性纖維和細胞外基質,這些成分的堆積使內膜變厚。隨年齡增長這種增生現象逐漸明顯。Sims等【1】認為內膜增厚的速度在出生后第一個半年是第一個10年的28倍。這些研究結果有力支持人一出生就有內膜迅速增厚的觀點。因此，AS的預防應從兒童開始，尤其是那些有冠心病家族病史者更是如此。冠狀動脈的年齡性變化大致可分為三個時期：從新生兒到青少年的發育為生長完善期；20～40歲青壯年時期為相對穩定期；40歲后開始進入老化期。一般在40歲后，隨年齡增加，管壁平滑肌變性，內膜增厚及各種刺激因素均有利于AS的發生，且發病率隨年齡增加而增加。冠狀動脈內膜的低脂含量可改善內膜的進行性增厚、降低增厚速度使內皮表面更穩定和降低附壁血栓的發生率。這提示，一些后天性因素如內膜脂質的進入比出生時起初的IEL結構缺陷對AS的發生影響更大。

　　2 平滑肌細胞在內膜增厚中的作用Sims等【1】

　　提出IEL的間隙使中膜平滑肌細胞（smooth muscle cell, SMC）生成內膜，且這種增生的速度反應在早期的中膜SMC對動脈壁不斷增加的剪切力上。冠狀動脈內膜增厚是由于SMC通過彈力膜缺失處完成的。在冠狀動脈的檢查中（主要是年輕的個體），如有IEL缺失的跡象，中膜SMC就在內膜間隙中生長，但如IEL完好無損，內膜增厚就很輕微或不發生，且在初始階段SMC進入到內膜的速度隨著時間的增長而放慢【1】。這種觀點在以后的研究中得到證實。SMC的增殖是 AS形成的重要機制之一【9】。AS早期SMC增殖占優勢，僅有極少量細胞發生凋亡，這正是 AS形成過程中血管壁增厚的主要原因【10】。

　　2．1 SMC的產生 過去有人認為，早期占據內膜的細胞是中膜SMC的起源，而SMC復制的起因仍不清楚。近年來有關SMC產生的研究越來越多。趙紅等【2】證實，無論IEL缺損是出生時就存在，或是隨年齡增長彈性蛋白老化降解致其變性或由于炎細胞產生的彈性蛋白酶而損傷彈性硬蛋白，都可使屏障功能受損而導致血漿蛋白由管腔進入管壁，成為刺激中膜SMC進入內膜增殖的因素，當缺損＞3～4μm，中膜SMC就可經此遷入內膜致其增厚。有人認為內皮素的促SMC增殖作用與生長因子關系密切，內皮素可加強并協同生長因子使SMC增殖【11】。

　　2．2 SMC在AS作用中的相關因素 除以上所述能刺激SMC增生而加速AS發展的因素之外，SMC在AS作用中的相關因素還有以下幾個方面。

　　2.2.1 細胞間粘附分子-1 血管平滑肌細胞（vascular smooth muscle cell,VSMC）在AS過程中可有細胞粘附分子-1（ICAM-1）的表達。Kasper等【12】報道可能主要在AS早期發揮作用，而表達于VSMC上的ICAM-1可能在AS晚期發揮作用。提示ICAM-1的表達與AS病變的發生、發展過程密切相關。有研究表明，在體外內皮細胞和SMC的ICAM-1表達可由脂蛋白、細胞因子和生長因子所介導【13】。

　　2.2.2 氧化低密度脂蛋白 SMC的增生和泡沫化是人AS最重要的病變之一。在一系列促發因素中，氧化低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein, OX-LDL）與VSMC增生關系更為密切。黃淑如等【14】研究表明低濃度氧化低密度脂蛋白（Ox－LDL） 具有促進平滑肌增殖的作用。許多實驗表明100μg/L Ox－LDL 能刺激平滑肌的增殖【15～17】。

　　2.2.3 巨噬細胞源性生長因子 陳宇等【11】認為在AS早期損害為內皮通透性增加、血小板凝集、巨噬細胞源性生長因子釋放及通過損傷的內皮進入動脈壁，SMC在巨噬細胞源性生長因子作用下使內膜增生。激活的巨噬細胞是早期巨噬細胞源性生長因子釋放的主要來源。當SMC增生加速時，受損處的SMC表達巨噬細胞源性生長因子-A鏈，斑塊中巨噬細胞表達B鏈，內皮細胞表達A和B鏈，因此，一旦某些原因促進AS病變的開始，巨噬細胞源性生長因子將成為病變擴展的重要因素。總之，SMC可產生多種生長因子，通過自分泌或旁分泌方式促進或抑制內膜增生。如巨噬細胞源性生長因子、內皮素-1、白介素-1等能使SMC增殖，從而促進內膜增生。在AS中SMC增殖是關鍵環節，故對SMC增殖調控的深入研究不僅從分子水平上揭示SMC與AS的關系，還能更進一步研究AS的發生與發展，在AS防治上開創一條新途徑【18】。

　　3 IEL病變、內膜增厚與AS的關系

　　3.1 IEL在AS中的作用 IEL有兩個主要作用，一是血管壁的支撐結構；二為內膜與中膜之間的邊界。內皮細胞本身并不能完全行使阻止大分子和細胞進入內膜的功能。但內皮細胞下豐富、完整的彈力膜將顯示出有效的密閉性。這種結構在正常情況下可以阻止大分子和細胞進入動脈壁【2～4，18】，防止AS的發生。大量證據表明，脂質、巨噬細胞和其他細胞進入內膜可干擾在腔面形成重新復制的IEL。巨噬細胞可損傷內皮細胞的基底膜，而后者對新復制的彈性硬蛋白酶的形成有顯著影響。內膜增厚過程的減慢或停止看來依賴于重新復制IEL的質量和覆蓋它的內皮。

　　3.2 其他因素在AS中的作用 AS是一種多因素性疾病。在構成AS病變發生、發展的各個環節中，細胞外間質成分如膠原、彈性蛋白及蛋白多糖起著不同程度的激發、促進和抑制作用。因此，研究冠脈內膜增厚及其隨后發生的AS早期病變，應重視IEL的形態特征【2】。正如Sims等【1】指出，如果沒有內膜增厚就不會產生AS。有研究報道【1】，在一定條件下的中膜細胞的新陳代謝可能加快，產生形態及方位的改變。并表明中膜細胞的增生是通過IEL進入內膜的。其他因素可提高這種增長速度，且中膜細胞增長速度一旦加快，內膜的不斷增厚就不可避免。這種漸次的內膜增厚可以導致重要的結構發生改變。過去關于冠脈內膜表層的研究提出，內膜表層下連續的彈力膜層缺失的面積越大，所有大小分子的滲透率越高。因而加速了AS的發展【1】。最近研究表明遺傳因素在AS和動脈管壁結構和功能變化中起重要作用【19】。綜上所述，雖然多年來國內、外不少學者對AS的發生機制及相關因素做了不少研究，而對冠脈內膜增齡性變化，特別是IEL的變化與AS關系的報道較少。上述研究表明，AS與內膜增厚有關，而中膜SMC是產生內膜增厚的主要因素，中膜SMC與IEL的關系是導致內膜增厚的關鍵。為了防治AS和冠心病、降低冠心病猝死的發生率，應進一步研究冠脈內彈力膜病變、內膜增齡變化及其與AS的關系。（參考文獻：冠脈內彈力膜病變與內膜增齡變化和動脈粥樣硬化關系的研究進展，劉國艷，中華實用醫藥雜志2008年第8卷第8期）

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