阿司匹林一級預(yù)防的進(jìn)展及應(yīng)用策略

來源：百濟藥房藥訊作者：百濟動態(tài) 瀏覽：發(fā)布時間：2016/5/3 16:10:00

　　阿司匹林是乙酰化環(huán)氧合酶（COX）-1抑制劑，通過抑制花生四烯酸代謝產(chǎn)生的血栓素A2和前列腺素的形成，抑制血小板黏附、激活和聚集，廣泛用于心血管疾病的一級預(yù)防和二級預(yù)防。近年，阿司匹林在心血管疾病一級預(yù)防中的地位受到質(zhì)疑。本文對阿司匹林一級預(yù)防的進(jìn)展及應(yīng)用策略進(jìn)行綜述。

　　一、阿司匹林心血管病一級預(yù)防臨床研究證據(jù)

　　多個大規(guī)模臨床研究對阿司匹林在心血管病一級預(yù)防中的獲益與風(fēng)險進(jìn)行了探討。臨床研究未顯示阿司匹林在心血管疾病一級預(yù)防中的獲益，阿司匹林導(dǎo)致的胃腸道及顱內(nèi)出血風(fēng)險抵消了治療帶來的益處。阿司匹林在減少心血管事件風(fēng)險的同時增加了出血風(fēng)險，尤其在老年人群中消化道出血、出血性卒中等不良反應(yīng)顯著增加。阿司匹林用于心血管病一級預(yù)防的大規(guī)模研究主要有英國醫(yī)師研究（BDT）、美國醫(yī)師研究（PHS）、血栓形成預(yù)防試驗（TPT）、女性健康研究（WHS）、高血壓優(yōu)化治療研究（HOT）、一級預(yù)防研究（PPP）、阿司匹林在糖尿病人群中的一級預(yù)防研究（JPAD）、預(yù)防動脈疾病和糖尿病進(jìn)展（POPADAD）、糖尿病視網(wǎng)膜病變早期治療研究（ETDRS）、阿司匹林治療無癥狀性動脈粥樣硬化試驗（AAA）。國際抗栓臨床試驗（ATT）協(xié)作組薈萃分析，涉及6個阿司匹林一級預(yù)防試驗，95000人10年隨訪顯示，盡管阿司匹林降低人群心肌梗死風(fēng)險，但出血風(fēng)險的增加抵消了阿司匹林的獲益。近年，對糖尿病及無癥狀外周血管病人群的多個薈萃分析也未顯示應(yīng)用阿司匹林的獲益。HOT研究提示，阿司匹林用藥使首次心肌梗死及嚴(yán)重心血管事件風(fēng)險降低36%和15%。JPAD研究顯示，低劑量阿司匹林減少糖尿病人群心血管病死亡風(fēng)險，但未顯著降低心肌梗死、卒中、短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）等心血管事件。WHS研究入選27939例健康女性，隨機給予阿司匹林100mg/隔日或安慰劑治療，結(jié)果顯示，阿司匹林使卒中和一過性腦缺血的風(fēng)險分別降低了17%和22%，但是嚴(yán)重胃腸道出血的風(fēng)險增加約40%；后續(xù)亞組分析提示，阿司匹林的獲益在年齡≥65歲女性群體中更為顯著，其心血管事件、缺血性卒中的風(fēng)險分別降低約26%和30%。日本一級預(yù)防項目JPPP顯示，低劑量阿司匹林（100mg/d）減少老年人群非致命性心肌梗死以及TIA的發(fā)生率，但出血事件增加抵消了臨床獲益。美國PINNACLE研究指出，10年內(nèi)心血管事件風(fēng)險低于6%的人群，阿司匹林應(yīng)用導(dǎo)致的胃腸道出血及出血性卒中風(fēng)險可能高于其潛在的抗動脈粥樣硬化效應(yīng)。一項納入9個研究的薈萃分析顯示，阿司匹林降低全因病死率約6%，而消化道出血及出血性卒中風(fēng)險分別增加37%和32%。LotrionteM等研究者納入11個阿司匹林一級預(yù)防的研究進(jìn)行網(wǎng)狀薈萃分析，阿司匹林的應(yīng)用使全因病死率和嚴(yán)重不良心血管事件的風(fēng)險分別減少了6%和15%，同時顱內(nèi)出血及胃腸道出血的風(fēng)險分別增加了27%和57%。美國預(yù)防工作組匯總分析了10個使用阿司匹林進(jìn)行一級預(yù)防的研究，發(fā)現(xiàn)用藥人群胃腸道出血的風(fēng)險增加約1.6倍。將心血管疾病一級預(yù)防和二級預(yù)防的研究進(jìn)行匯總，出血性卒中以及其他顱內(nèi)出血的風(fēng)險增加了1.43倍。

　　二、如何平衡阿司匹林的獲益及風(fēng)險？

　　近年來國外指南對阿司匹林一級預(yù)防的推薦趨于保守，基于現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)，美國食品藥品管理局（FDA）認(rèn)為阿司匹林在一級預(yù)防中的獲益并不明確，且增加胃腸道出血、顱內(nèi)出血風(fēng)險，反對將阿司匹林用于卒中及心血管事件的一級預(yù)防。美國胸科醫(yī)師學(xué)會（ACCP）、美國心臟學(xué)會（AHA）、美國心臟病學(xué)會（ACC）等制定指南建議應(yīng)用Framingham風(fēng)險評分、SCORE評分以及種族/性別特異的量表，基于患者年齡、心血管危險因素等進(jìn)行界定，權(quán)衡心血管獲益與出血事件風(fēng)險，確定是否使用阿司匹林及用藥方案。根據(jù)2014年AHA/ACC指南，20~79歲人群，每4~6年需對心血管傳統(tǒng)危險因素進(jìn)行評估，而40~79歲者需每4~6年評估10年內(nèi)動脈粥樣硬化性心臟病風(fēng)險。對于心肌梗死、缺血性卒中高危的人群，在獲得醫(yī)師許可后，可每天用小劑量阿司匹林。

　　2014年歐洲心臟病學(xué)會（ESC）工作組更新推薦，建議使用阿司匹林前，評估10年內(nèi)主要心血管事件風(fēng)險，并評估在需用藥的人群中阿司匹林應(yīng)用的安全性（既往有無出血史，有無合并應(yīng)用其他可能導(dǎo)致出血風(fēng)險增加的治療措施）。10年內(nèi)主要心血管事件風(fēng)險≥20%者應(yīng)服用低劑量阿司匹林。10年內(nèi)主要心血管事件風(fēng)險10%~20%者，需進(jìn)行個體化評估，綜合考慮患者個人主觀意見和家族史，對于既往有胃腸道惡性腫瘤（尤其是結(jié)腸癌）家族史，以及更為傾向于治療的患者應(yīng)服用低劑量阿司匹林。

　　2014年ADA糖尿病心血管病防治指南建議，10年心血管事件風(fēng)險≥10%的糖尿病人群，若出血風(fēng)險未增加，推薦服用阿司匹林（75~162mg/d）進(jìn)行心血管疾病的一級預(yù)防；10年心血管事件風(fēng)險為5%~10%的糖尿病人群，也可考慮服用低劑量阿司匹林進(jìn)行一級預(yù)防。

　　不應(yīng)服用阿司匹林進(jìn)行一級預(yù)防的患者包括：無任何危險因素、年齡≤65歲的女性，無心血管疾病、腎功能不全、心血管高危因素的高血壓患者，不伴有動脈粥樣硬化性疾病的糖尿病患者。糖尿病人群無動脈粥樣硬化性疾病證據(jù)者，不推薦應(yīng)用阿司匹林。

　　三、使用阿司匹林一級預(yù)防的建議及注意事項

　　選用合理的劑量和劑型有助于減少阿司匹林用藥后的不良反應(yīng)。指南多推薦阿司匹林75~150mg/d，目前，由于缺乏我國人群使用阿司匹林的大規(guī)模臨床試驗證據(jù)，中國人使用阿司匹林的劑量、獲益及風(fēng)險有待探索，對于心血管病風(fēng)險高危人群，推薦使用小劑量阿司匹林（75~100mg/d）進(jìn)行一級預(yù)防。考慮我國人群缺少阿司匹林最適劑量的證據(jù)，建議進(jìn)行個體化評估，有消化道出血病史及風(fēng)險者應(yīng)加強不良反應(yīng)監(jiān)測。

　　在臨床工作中，我們經(jīng)常看到服用小劑量阿司匹林出血的患者，提示應(yīng)有個體化的治療選擇。盡管既往的臨床研究證據(jù)提示阿司匹林劑量應(yīng)在75mg/d以上才能有明確抗栓療效，但缺乏中國人群劑量探索的大規(guī)模臨床研究證據(jù)。根據(jù)北京大學(xué)第一醫(yī)院老年內(nèi)科多年血小板聚集率檢測的臨床數(shù)據(jù)，阿司匹林40mg/d仍具有明顯抑制血小板聚集率的作用，服用劑量與血小板聚集率、出血風(fēng)險相關(guān)。對于一級預(yù)防人群，應(yīng)充分評估獲益和風(fēng)險，強調(diào)在獲益遠(yuǎn)超過風(fēng)險的前提下使用小劑量阿司匹林。

　　推薦使用阿司匹林腸溶或腸溶緩釋劑型，以減少胃腸道不良反應(yīng)。阿司匹林餐后還是空腹服用一直存在爭議，何時服用需根據(jù)患者的具體情況決定。目前臨床常用的阿司匹林為腸溶或腸溶緩釋劑型，耐酸的包衣使其避免在胃內(nèi)酸性環(huán)境溶解，到達(dá)小腸堿性環(huán)境緩慢釋放吸收，以減少胃腸道不良反應(yīng)。如在飯中或飯后服，阿司匹林可與食物中堿性物質(zhì)混合延長胃內(nèi)停留時間，胃排空減慢時可能增加胃黏膜損傷。空腹服用可縮短胃內(nèi)停留時間，順利到達(dá)吸收部位小腸，可能減少對胃黏膜的損傷。

　　為減少阿司匹林用藥的不良反應(yīng)，用藥前應(yīng)識別消化道損傷的高危人群，包括年齡≥65歲、有既往消化道潰瘍或出血病史、合并服用其他抗栓藥物/糖皮質(zhì)激素等。及時篩查和根除幽門螺桿菌，可合并服用質(zhì)子泵抑制劑類藥物或H2受體拮抗劑預(yù)防消化道損傷。患者服用阿司匹林時應(yīng)評估出血風(fēng)險，尤其是胃腸道出血風(fēng)險。在長期隨訪中，需嚴(yán)格掌握抗血小板藥物應(yīng)用的適應(yīng)證，規(guī)范用藥，注意監(jiān)測和觀察消化道不適和出血等不良反應(yīng)。

　　隨著年齡增長，老年人各臟器功能衰退，機體內(nèi)環(huán)境發(fā)生改變，對藥物的耐受性較差，更易出現(xiàn)不良反應(yīng)；此外，老年人胃腸道黏膜防御機能下降，容易出現(xiàn)胃腸道不良反應(yīng)。老年人常伴有多種疾病，臨床用藥情況更為復(fù)雜，容易出現(xiàn)阿司匹林相關(guān)的不良反應(yīng)，尤應(yīng)加強評估和監(jiān)測。老年人如何合理應(yīng)用阿司匹林，在減少心血管事件風(fēng)險的同時，盡可能地降低出血等不良事件的風(fēng)險，是非常值得探討的問題。對于高齡老年人使用的適應(yīng)證及有效劑量存在爭議。首先評估心血管疾病風(fēng)險及導(dǎo)致出血風(fēng)險增加的因素（既往史、合并治療等），需要綜合考慮預(yù)期壽命、合并疾病、生命質(zhì)量以及患者自身的愿望，可適當(dāng)調(diào)整阿司匹林用藥的劑量，以減少出血等不良事件。老年人群阿司匹林的合理應(yīng)用，關(guān)鍵在于制定個體化治療方案和定期監(jiān)測。阿司匹林在老年人群中的用藥劑量決策，應(yīng)綜合考慮患者存在的血栓風(fēng)險、心血管危險因素、復(fù)雜的合并癥及多重用藥等情況，并參考阿司匹林用藥后對血小板聚集率的影響，制定個體化的治療方案，以達(dá)到最大獲益。服用阿司匹林期間，應(yīng)定期監(jiān)測和評估用藥前后的血小板反應(yīng)性，并密切關(guān)注消化道出血、皮膚瘀斑等不良反應(yīng)的發(fā)生情況，及時調(diào)整用藥方案，以期在獲得良好的療效同時，盡可能減少出血等不良事件風(fēng)險。

　　資料來源：中華醫(yī)學(xué)信息導(dǎo)報2016年3月27日第31卷第6期