室性心律失常被認為是心源性猝死的獨立危險因素之一。頑固性室性心律失常在臨床上常見，指經2～3種抗心律失常藥物治療無效或惡化，除外電解質紊亂與藥物所致的室性心律失常。除積極的病因治療及誘因處置外，抗心律失常藥物的選擇非常重要。應用胺碘酮與硫酸鎂聯合治療頑固性室性心律失常，療效及安全性較好，現綜述如下。

　　1 心律失常的病因和發病機制

　　1.1 心律失常的病因

　　心律失常可見于各種器質性心臟病，其中以冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心肌病、心肌炎和風濕性心臟病為多見，尤其在發生心力衰竭或急性心肌梗死時。發生在基本健康者或植物神經功能失調患者中的心律失常也不少見。其他病因尚有電解質或內分泌失調、麻醉、低溫、胸腔或心臟手術、藥物作用和中樞神經系統疾病等，部分病因不明。

　　1.2 心律失常的發生機制

　　大量單細胞、游離肌肉條和動物心臟電生理研究的結果顯示，心律失常有多種不同的發生機制，如折返、自律性改變、觸發激動（后除極引起）和調變的平行收縮等。

　　心律失常的電生理機制主要包括沖動發生異常、沖動傳導異常以及二者聯合存在。沖動發生異常常見于：（1）正常自律性狀態，正常起搏點（最高與潛在起搏點）位4相除極過快或過慢。（2）異常自律性狀態，心肌細胞可由無自律性轉為具有自律性或自律性增高。（3）一次動作電位后除極觸發激動。沖動傳導異常多由心肌細胞膜性能改變如動作電位振幅和上升速率降低，應激性下降，細胞間接合減少，以致沖動傳導減慢或阻滯，可導致潛在起搏點脫逸，亦可引起折返性快速心律失常。

　　2 胺碘酮

　　2.1 胺碘酮的藥代動力學

　　AM口服吸收不完全，單次口服給藥的絕對生物利用度50%（35%～65%）。Meng X［1］通過試驗證實食物可提高胺碘酮的口服吸收程度和吸收速率，考慮可能因食物通過增加膽汁的分泌而提高了AM片劑在消化道內的崩解速率。因此，建議胺碘酮口服給藥時最好與食物同服。

　　口服胺碘酮一旦被吸收以后，表現出復雜的所謂的三室（至少）模型。第一模型是中央室，被認為由血管內容積構成。第二個模型是外周室，可能由大多數身體器官構成，經典的給藥方案可使外周室5～7天開始達到飽和。經典的給藥方案是基于這種考慮，即只有使外周室達到飽和才能使胺碘酮起到抗心律失常作用。第三室是深室，由全身脂肪組織構成［2］。

　　AM主要在人體肝臟通過細胞色素氧化酶（CYP）轉化為去乙基胺碘酮而被清除。因人體內CYP存在多態性。因此，CYP的不同代謝類型可能會影響體內胺碘酮和去乙基胺碘酮的濃度，最終導致療效的個體差異。去乙基胺碘酮的藥理作用與母藥相似，且蛋白結合率高，主要集中于肝臟。實驗表明：胺碘酮的抗心律失常作用主要由去乙基胺碘酮在體內蓄積產生［3］。

　　AM主要經膽汁排泄，消除半衰期長，其代謝產物去乙基胺碘酮的消除半衰期更長，因此即使采用胺碘酮小劑量長期維持治療，藥物也會在體內持續蓄積。胺碘酮的腎臟排泄很少，在腎功能正常、腎功能不全和長期血液透析患者中的體內消除、穩態分布容積和保留時間無顯著差異，因此腎功能不全的患者使用胺碘酮時不需要進行劑量調整［4］。

　　2.2 胺碘酮抗心律失常的電生理作用機制

　　胺碘酮屬Ⅲ類抗心律失常藥物，是一種具有Vaughn�瞱ill分類中全部4類作用的抗心律失常藥物，它的作用主要表現在阻滯鈉、鈣通道，減慢竇房結、房室結的傳導，抑制自律性，終止房和室的折返激動；抑制外向電流，包括快延遲性外向整流鉀電流（Ikr）、慢延遲性外向整流鉀電流（Iks）等，延長APD［5］。實驗結果表明［6］：口服胺碘酮減小了擴張型心肌病心肌跨膜復極不均一性，減少復極離散度，提高了室顫閉筑，所以能減少致命性心律失常的發生。此外，AM尚可通過其非選擇性阻斷α、β腎上腺素能受體，對抗交感神經和兒茶酚胺對心臟的作用，抑制舒張期除極斜率，降低竇房結、房室結和蒲氏纖維的自發頻率而抑制自律性。

　　2.3 胺碘酮的安全性和副作用 該藥心臟副作用很小，AM長期口服，QT間期延長是它應有的藥理作用，而不是它的毒性反應。對心室肌細胞鈣內流的抑制，也許能被APD間期延長所糾正，因此不顯負性肌力作用。慢性應用AM對心肌鈉通道的影響也許不大，長期應用AM治療者QRS波不增寬，可用于室內傳導障礙的患者。AM的促心律失常作用小，常見有心動過緩，造成嚴重心動過緩（<45次/min）需停藥者不多，除非合并有竇房結功能不全不宜選用治療。AM基本不引發尖端扭轉性（Tdp），但如合并低血鉀，或與其他致QT間期延長的藥物合用時，有誘發Tdp的可能性。其心外副作用較多，主要表現在肺、甲狀腺、肝、眼、皮膚和神經，其發生率與劑量和服用時間有關。現決奈達隆（Dronedarone）已見于臨床使用，未見有肺和甲狀腺的毒性反應［7］。長期應用者有肝臟轉氨酶升高，發生率報道不一，也許與復查的次數有關，如高出正常的2～3倍宜停藥。其余的皮膚、眼等的含碘沉著或日光過敏，尚不影響正常治療，但如伴視神經炎、外周神經炎或共濟失調等反應，應停藥。因此在應用AM之前需檢查 X線胸片、心電圖、甲狀腺、肝功能等指標，以便在治療隨訪中對比觀察。

　　3 硫酸鎂

　　臨床上鎂遠遠不像其他電解質那樣受重視。因其檢測起來比較困難，故盡管它很重要亦經常被忽視。然而，近年來，隨著對鎂研究的不斷深入，用靜脈鎂制劑治療各種內科疾病如支氣管哮喘、慢性肺源性心臟病、急性心肌梗死、急性腦梗死等［8］，在治療心血管系統疾病方面也越來越受到重視。眾多研究［9～11］已證實，鎂鹽具有良好的廣譜抗心律失常作用。

　　3.1 硫酸鎂對心臟電生理學的影響 鎂劑抗心律失常的機制雖尚不明確，但以往的研究表明可能和多種因素有關：鎂對缺血心室肌細胞動作電位電交替的發生、演變有明顯的拮抗作用；鎂劑可使Na+-K+泵功能增強，鉀內流增加，有利于動作電位4相位相穩定，從而易于控制異位激動；鎂劑通過激活環化腺苷酶使ATP生成cAMP，提高cAMP/cGMP比值，從而穩定膜電位，使心室肌各部復極均勻化，阻斷折返路徑；鎂可降低震蕩后電位，對于早期及晚期后除極化所引起的心律失常有對抗作用；鎂是天然的生理性鈣拮抗劑，阻止鈣進入細胞內，因此能降低心肌的興奮性、自律性。近來有研究［12］報道，硫酸鎂尚通過阻斷INa，并進一步使：（1）可激活的鈉通道數量減少，膜興奮的閾值提高，興奮性降低；（2）降低動作電位振幅，減慢傳導速度，控制快速性心律失常；（3）使4相去極化的速率減慢，自律性下降，對自律性升高所引起的心律失常有對抗作用；（4）延長鈉通道失活后恢復開放所需的時間，從而延長動作電位時程及有效不應期。

　　3.2 硫酸鎂對心功能的影響及安全性 各種器質性心臟病在合并心力衰竭或急性心肌梗死時，其心律失常的發生率增高，故積極糾正心功能不全和治療心肌梗死至關重要。有研究［13］表明：在心肌梗死的治療中，靜脈滴注硫酸鎂使細胞外Mg2+濃度升高，Mg2+通過解除冠狀動脈痙攣，增加冠脈血流量，縮小缺血范圍，改善心肌供血供氧，促進心肌細胞能量代謝，抑制心肌細胞凋亡，而挽救瀕臨死亡的心肌，使病人不但能平穩渡過急性期，且康復后還能保持較多有功能的心肌，使其心功能達到或接近發病前標準。

　　對心律失常的治療而言，靜脈鎂制劑治療被證明是安全的。在嚴重腎功能不全時使鎂濃度有可能達到中毒劑量，但發生鎂中毒總危險率很低［2］。

　　綜上所述，AM作為具有Vaughn�瞱ill分類中全部4類作用的廣譜抗心律失常藥物，主要通過阻滯鈉及鈣通道、抑制外向鉀電流、非選擇性阻斷α、β腎上腺素能受體，減慢竇房結、房室結的傳導，抑制自律性，終止房和室的折返激動，延長APD發揮抗心律失常作用。而硫酸鎂除阻斷折返徑路、降低心肌的興奮性及自律性、延長 APD及ERP外，尚可拮抗缺血心室肌細胞動作電位電交替的發生、演變，降低振蕩后電位，提高膜興奮的閾值，降低動作電位振幅，解除冠狀動脈痙攣，增加冠脈血流量，縮小缺血范圍，改善心肌供血供氧，促進心肌細胞能量代謝，抑制心肌細胞凋亡，而抗心律失常和改善心功能。因此，胺碘酮和硫酸鎂聯合應用幾乎阻斷了所有引起心律失常的可能機制，且胺碘酮和硫酸鎂均為相對安全的藥物，在VT/VF治療中的兩個重要臨床試驗GESICA和CASCADE分別提示AM在降低死亡率上是有效的（一級預防），在降低心臟性猝死（SCD）存活者死亡率（二級預防）上，AM優于其他抗心律失常藥物。故胺碘酮與硫酸鎂聯合治療頑固性心律失常可以收到較好的療效，安全性良好。（參考文獻：胺碘酮和硫酸鎂聯合治療頑固性室性心律失常，張清艷，中華現代內科學雜志2006年第3卷第11期）

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